黄国宁教授：2019年辅助生殖领域回顾与展望

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自2016年国家全面放开”二孩”政策以来，生殖医学面临着更多的挑战,从生殖机制、助孕技术、再到生殖伦理方面等都充满着探索、讨论、研究及应用, 如高龄夫妇再生育问题、胚胎体外培养及评估等。随着智能化技术的发展，变革，智能化技术在辅助生殖技术领域应用越来越广泛，如在不孕不育患者治疗的管理、沟通，胚胎实验室的设置以及胚胎发育潜能评估，将是未来辅助生殖技术治疗的发展方向，也对我国生殖医学临床医生和胚胎学研究者提出了更高的要求。年关将至，中国妇产科网特别专访了重庆市妇幼保健院黄国宁教授，回顾了2019年辅助生殖技术的发展，并对2020年的工作进行了展望。

规范管理不育症临床诊治，辅助生殖技术稳步有序发展

我国幅员辽阔，人口众多，且人口分布有一定的特殊性，目前尚缺乏全国准确的不育症发生率数据。从各地数据及文献报告中估计，不孕症发生率在10%左右。根据中华医学会生殖医学分会数据上报系统中的数据，分析结果发现，接受辅助生殖技术助孕治疗的患者，年龄在37岁以下的占80%。其中输卵管梗阻是女性不孕症发生的首要因素，占辅助生殖技术助孕患者的40%；排卵障碍和卵巢储备功能减退也成为女性不孕的重要原因，占辅助生殖技术助孕患者的20%。针对男性不孕症的问题，中华医学会生殖医学分会对全国七家精子库的8000余名健康男性精液进行分析。参数分析结果显示，我国正常男性的精子浓度、精液体积以及正常形态率等，代表我国男性生殖能力的参数呈下降趋势，这与国外近年来的报道相一致。然而，这种下降趋势目前尚无降低生育力的文献报道，也没有显示对生育的不利影响。

辅助生殖技术在我国已有30余年的历史，在国家卫健委的规范管理下，辅助生殖技术一直在稳步有序中发展。近年来，国家对不育症诊治的有效管理及宣传普及，不孕患者基本集中在各医疗机构生殖中心就诊，并且得到有效规范的药物、手术以及辅助生殖等技术的治疗。中华医学会生殖医学分会对2016至2017年的全国217家生殖中心数据进行分析，其结果显示，辅助生殖技术助孕平均临床妊娠率为51.84%，平均活产率为42.51%。与自然妊娠分娩相比，辅助生殖技术助孕子代出生缺陷的发生率没有统计学差异。

三方研究齐头并进，力求造福广大不孕不育患者

我国的辅助生殖技术已迎来了临床应用研究、实验技术研究与基础研究齐头并进的蓬勃发展时机。临床及科研工作者不断努力、积极探索并开展了大量辅助生殖技术相关的临床、实验以及基础研究。每年在国内外高水平学术杂志都有我国的学术论文发表，2019年《New England Journal of Medicine》《Lancet》《Nature》《Science》《Nature Medicine》以及《Cell Stem Cell》等杂志发表多篇辅助生殖技术临床及基础研究科研论文。

全国相继开展了数个多中心随机对照生殖医学领域的临床研究，同时早期开展的多中心随机对照临床研究的结果也在陆续发布，并开始指导临床治疗。力求通过这些研究，将辅助生殖技术领域的新技术和新方法尽快的应用到提高辅助生殖技术治疗的效率上来，造福广大不孕不育患者。各个生殖中心针对目前的药物刺激卵巢方案进行优化，探索如何获得高质量的卵子，提高治疗的效率。同时借助高通量基因测序技术，针对一些反复胚胎着床失败的患者开展子宫内膜容受性的基因测序，以期探索最合适的着床时机等。

此外，2019年湖南、湖北以及重庆等地区生殖中心实验室通过对时差显微镜（Time-lapse）积累的海量胚胎图像分析，发现了胚胎体外发育的“真实事件”，如胚胎分裂过程中的“异常卵裂模式”；以及“卵裂球胞吞/吐现象，导致有核胚胎碎片被吞吐到卵裂球内，可能是导致卵裂球染色体非整倍性的原因之一”等，揭示了形态正常与异常胚胎的区别，有望指导临床对胚胎的正确评估，以提高辅助生殖技术治疗的精准性。

辅助生殖实验室智能化设置，凸显标准化与规范化优势

我国辅助生殖实验室技术人员也在不断对实验室技术和设备智能化和自动化等方面进行探索和创新，目前已经完成胚胎体外授精智能化实验室方案设计，正在进行体外授精和胚胎培养皿制备的自动化研究等工作。黄教授还提到，Time-lapse最大的优势就是能够观察到胚胎发育的真实时间，包括受精、原核消失、早期卵裂以及卵裂的整个过程，并且可以有效观察到在整个卵裂的过程中胚胎的异常卵裂现象。这些数据可以为人工智能技术提供支持，有望助力辅助生殖实验室智能化的发展。

辅助生殖技术胚胎实验室的标准化建设，其最大的特点就是统一了胚胎或配子在外部的条件，在胚胎实验室外部和内部条件一致的情况下进行受精、胚胎检查以及胚胎培养，对质量控制和分析有了很大帮助。由于临床技术在促排卵的过程中，需依据患者的卵巢功能进行个体化治疗，所以很难做到标准化，实验室技术在这时即可凸显出其标准化和规范化优势。在此基础上，黄教授表示，中华医学会生殖学分会将在2020年，展开辅助生殖技术胚胎实验室的标准化建设，对实验室的面积、分布、空气质量、人员数量等提出合理的、有依据的专家共识。

国内外生殖医学捷报频传，积极探索人类起源之谜

2019年郑州大学第一附属医院研究团队建立了改进的少量细胞ATAC-seq技术，在《Science》杂志上发现了合子基因组激活前的组蛋白修饰I建立和DNA的序列特征有很好的相关性，并伴随着染色质的开放，人类早期胚胎发育中的组蛋白重编程具有高度的物种特异性，这种差异可能和相关修饰酶在物种间差异性表达有关，为此提出“表观基因组重启”模型。

北京大学第三医院乔杰院士团队与北京大学医学部基础医学院姜长涛研究员团队在Nature杂志的研究以肠道菌代谢产物调控机体肠道免疫的机制研究为切入点，深入探讨肠道菌—胆汁酸—IL22轴在PCOS发病中的关键作用。阐明了肠道菌与胆汁酸调控肠道ILC3细胞分泌IL-22的新机制，为防治PCOS提供了新视角。

山东大学陈子江院士团队及中国科学院北京基因组研究所团队在Nature杂志的研究发现染色质调节剂CTCF在人类胚胎发生过程中的3D染色质结构建立中具有关键作用。云南省第一人民医院团队与昆明理工大学灵长类转化医学研究院在Nature杂志上首次绘制了人原肠前胚胎的发育全景图。

2019年的Science期刊另一篇关于人类生育力跨度与染色体异常率的报道显示女性生育高峰期在25-35岁间，与人类卵子整倍性的高峰期重合，且与女性生殖生理状态契合，过早生育因骨盆发育不全易至难产，过晚生育导致相应的产科并发症增加，为人类的生育时机提供了理论参考依据。

展望2020，在安全的前提下，获得健康的婴儿是全国生殖医学工作者的终极目标

辅助生殖技术作为一门新兴的发展学科，目前处于高速发展的阶段。这个阶段的最主要特点就是新技术不断涌现、新理论知识不断发展。从事辅助生殖技术的医务人员需要不断的学习和引进这些新技术。

随着智能化技术的发展和变革，智能化技术在辅助生殖技术领域越来越广泛，如在不孕不育患者治疗的管理、沟通，胚胎实验室的设置以及胚胎发育潜能评估，将是未来辅助生殖技术治疗的发展方向；同时多学科交叉，也有助于辅助生殖技术的治疗，如心理学科减轻不孕患者心理压力过大、抑郁和焦虑等对治疗结局的影响，营养学科通过体重的调节可以降低合并症等。

目前，胚胎冷冻以及卵子冷冻需求在临床上日趋增多，辅助生殖技术治疗的高效性和安全性，尤其是冷冻技术应用于配子/胚胎冻融的有效性和安全性等将是重点研究的领域。中华医学会生殖医学分会提出，应该积极的展开对卵子冷冻、胚胎冷冻的安全性的研究，尤其是卵子冷冻。目前的数据显示，获得一个活产婴儿，冷冻卵子所需的卵子数量有可能数倍于新鲜卵子，这也提示，卵子冷冻过程中可能是有损伤的。因此，目前卵子的冷冻应该依据医学指征。

最后，黄教授强调，在开展辅助生殖技术同时，必须遵守国家相关技术规范和医学伦理原则，在安全的前提下，获得健康的婴儿是全国生殖医学工作者的终极目标。

专家简介

黄国宁教授

黄国宁，主任医师，硕士生导师。曾任重庆市妇幼保健院副院长。现任中华医学会生殖医学分会第五届委员会主任委员，实验室学组组长，重庆市医学会生殖医学专业委员会主任委员；先后获得过卫生部中青年突出贡献专家，全国先进工作者，白求恩奖章等荣誉称号；享受国务院特殊津贴。专业方向：妇产科学、生殖医学，致力于生殖实验室的设计及规范化建设。

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