佳文分享 | 缺氧缺血性脑病的性别差异性研究进展

姜苗苗　闫维恒　郑军 

天津市中心妇产科医院新生儿科　300110

通信作者：郑军

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新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）是新生儿常见的神经系统疾病，也是造成婴幼儿死亡和远期神经系统后遗症的重要原因^[1]。一项对1999至2002年在美国出生的1 864 766例足月新生儿临床资料分析显示，HIE的发病率为1‰，男性是HIE的独立危险因素，OR值（95%CI）为1.3（1.2~1.4）^[2]。动物实验表明，雄性小鼠的“缺氧缺血敏感性”高于雌性；与同等损伤的雌性小鼠相比，雄性小鼠远期认知和运动障碍发生风险增加，缺氧缺血性脑损伤后完成平衡木测试的时间较长（P=0.014）^[3]。以上研究提示，性别在疾病发生和进展中可能起到了重要作用，但对于新生儿HIE，多为临床试验和治疗结局的研究，很少关注性别差异，因此以下对HIE性别差异性的最新证据进行了综述。

01

神经系统的基础结构与功能差异

人类大脑中存在许多性别二态性区域，男性的脑纹状体、球海绵体肌脊髓核神经细胞多于女性，下丘脑视前区性别二态性核体积及数目也多于女性。雄激素对于男性大脑的性别二态性区域的发育和维持至关重要^[1]，但婴儿脑内激素的相互作用是复杂的，如芳香化酶在大脑中具有很高的活性，睾酮可通过芳香化酶转化为雌二醇。新生儿体内激素水平相当低，睾酮和雌二醇的水平在两性中没有明显差异^[5]，表明性激素并不是新生儿脑损伤后性别差异的直接原因。雌二醇作用于小胶质细胞，减少其活化，进而减少促炎因子的产生、下调促炎基因的转录发挥抗炎作用^[6]。小胶质细胞的活化和聚集是HIE的主要特征之一，因此缺氧缺血性损伤后继发的神经元损伤及修复的差异性可能是由于性激素调节小胶质细胞活化的间接作用^[7]。

研究表明，雌性啮齿类动物多巴胺能神经元在细胞外高浓度多巴胺环境下死亡率低于雄性^[8]。在皮质或脑室区培养的雌性大鼠神经元细胞比雄性存活时间更长，且磷酸化蛋白激酶表达水平较高^[9]。雌性小鼠星形胶质细胞缺氧缺血后的死亡率低于雄性^[10]。雄性小鼠神经元更容易受到兴奋性毒性氨基酸、过氧亚硝酸盐的损伤^[11]。提示多种神经细胞均有性别差异。

02

HIE后细胞和分子机制差异

1.细胞凋亡与细胞死亡：Shapiro等^[12]对32例HIE患儿随访至30月龄，采用Bayley发育量表评估神经系统发育情况，结果发现，与女性患儿（n=17）相比，男性患儿（n=15）的语言发育评分较低[（94±4）与（101±3）分，P=0.016）]，提示男性的远期神经系统结局更差。研究表明，雄性大鼠神经元的凋亡途径与多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase, PARP）和凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor, AIF）相关，雌性大鼠神经元凋亡与细胞色素C介导的Caspase-3途径相关^[13]，表明缺氧缺血性损伤后程序性细胞死亡途径存在性别差异。

PARP定位于细胞核内，是与应激条件下DNA修复密切相关的一种酶，且对细胞的稳定和存活至关重要。PARP在体内是Caspase-3的主要剪切对象，PARP被剪切后失去酶活力，加速细胞的不稳定。PARP被剪切是细胞凋亡的一个重要指标，也是Caspase-3激活的指标。男性脑损伤后，PARP/AIF途径的激活引发一系列烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD）消耗事件，导致线粒体能量衰竭，并最终导致细胞死亡，PARP基因被抑制后可保护雄性小鼠免于脑损伤^[14]。

Caspase-3激活依赖性凋亡一直被认为是雌性小鼠细胞凋亡的主要机制，在缺氧缺血性损伤后， Caspase-3和Caspase-7在雌性小鼠皮质和海马中的表达水平是雄性的3~6倍^[15]。Caspase家族属于半胱氨酸蛋白酶，其活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性切割靶蛋白天冬氨酸残基上的肽键。谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成，与细胞凋亡密切相关，几乎存在于人体的每一个细胞，能帮助维持正常的免疫系统功能，并且具有抗氧化及解毒作用。雌性大鼠神经元细胞在氧化应激压力下能够维持较高的谷胱甘肽水平，使细胞免于凋亡^[8]。提示临床上应对男性新生儿给予更大的关注和更积极的治疗。

2.线粒体功能障碍和氧化应激：缺氧缺血性损伤后的第2阶段，即继发性恶化期，出现线粒体能量衰竭、酸中毒、兴奋性毒性氨基酸释放、脂质过氧化以及一氧化氮的毒性作用等一系列结果，导致细胞死亡并激活凋亡级联^[16]。线粒体功能障碍和能量代谢缺陷是细胞功能丧失和细胞死亡的重要影响因素。对HIE新生大鼠模型研究发现，损伤诱导的脑部线粒体功能障碍具有性别差异^[8]。生后8 d的大鼠缺氧缺血后进行乙酰左旋肉碱处理，雌性和雄性大鼠同侧大脑半球的柠檬酸合成酶均增加；而缺氧缺血后线粒体呼吸链蛋白复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的水平仅在雌性大鼠大脑中增加（P值均＜0.05），说明雌性大鼠大脑对线粒体功能损伤具有更强的恢复能力^[17]。雌性大鼠大脑中内源性抗氧化剂谷胱甘肽水平比雄性高约30％，在缺氧缺血性损伤后，雌性谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GPx）活性增加（P值均＜0.05），雄性GPx的活性降低且蛋白质氧化羰基化增加了3~4倍（P＜0.001），说明雌性大鼠的抗氧化能力更强^[18]。综上所述，雄性动物大脑对缺氧缺血后的氧化损伤和线粒体功能障碍的易感性更高，说明这些缺氧缺血后病理生理学的性别差异可为神经保护策略提供新信息。

3.炎性反应：缺氧缺血会诱发中枢及外周炎性反应，导致急性缺氧缺血性损伤后的继发性脑损伤^[19]。免疫应答主要通过激活脑内的主要免疫细胞即小胶质细胞。小胶质细胞被激活后会发挥吞噬作用、抗原呈递作用以及释放细胞因子、基质金属蛋白酶等巨噬细胞样功能，从而破坏血脑屏障；之后外周白细胞进入大脑，大脑内环境受到外周免疫反应的影响，进一步加剧炎性反应和脑损伤^[20]。

大脑缺氧缺血性损伤后1 d，雌性和雄性小鼠的脑梗死面积及细胞因子水平没有差异，说明缺氧缺血性损伤会导致同样的原发性损伤；但缺氧缺血性损伤后3 d，雄性小鼠的脑梗死面积及癫痫评分均高于雌性（P值均＜0.05），且白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α水平明显升高（P值均＜0.01）^[5]。说明脑损伤后炎性标志物存在性别差异。小胶质细胞激活是导致和维持大脑缺氧缺血炎症反应的重要因素^[21]。主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHC class Ⅱ molecule, MHCⅡ）是广泛应用的小胶质细胞活化的标志物，缺氧缺血性损伤后3 d MHCⅡ水平明显增加，且雄性小鼠水平高于雌性（P＜0.05）^[5]；同时，雄性小鼠大脑单核细胞和淋巴细胞的浸润明显增多（P＜0.05），而缺氧缺血性损伤后1 d时外周血白细胞浸润无性别差异^[5]。缺氧缺血性损伤后小胶质细胞的活化与炎性标志物的水平具有时间依赖性，提示新生儿缺氧缺血后脑部炎症反应的延迟可能是治疗时机的靶点。

03

治疗反应性差异

性别差异性对于婴幼儿的神经保护策略是非常重要的。Ment等^[22]在吲哚美辛预防早产儿脑室内出血的研究中发现，只有男性婴儿能够从预防性应用吲哚美辛中获益。基于神经系统的基础结构与功能，细胞及分子机制的性别差异性证据，新生儿缺氧缺血性脑损伤后的治疗反应可能也是不同的。

1.亚低温治疗：亚低温和系统对症支持治疗是HIE治疗的基石。亚低温治疗可以作用于细胞损伤的多个途径，生后6 h内开始进行亚低温治疗可以延缓细胞膜的去极化，减少兴奋性毒性神经递质的累积，减少氧自由基的产生以及细胞膜的脂质过氧化。Lemyre和Chau^[23]对11项临床试验、共1 505例HIE患儿进行荟萃分析发现，随访至18~24个月时，亚低温治疗可有效降低中重度HIE新生儿的病死率和神经发育障碍发生风险，RR值（95%CI）为0.75（0.68~0.83）。在欧美地区和澳大利亚的亚低温研究主要关注治疗的方式、时间窗及预后，但这些研究都没有关于性别差异的结果^[24-27]。研究显示，心脏骤停通常伴随神经系统损伤，包括学习和记忆缺陷，而心脏骤停后3 d海马CA1区出现神经元组织学损伤，心脏骤停后7 d神经元突触功能受损；亚低温治疗对心脏骤停后的雌雄小鼠均有神经保护作用，低温[（32±0.5）℃]可以有效地保护雌性的突触可塑性，但雄性需要更低水平的温度[（30±0.5）℃]才能获得同等的保护作用^[28]。雌性小鼠在亚低温治疗时可能获得更大的益处，因为其缺氧缺血性损伤后通过Caspase途径介导细胞凋亡，而低温会抑制该途径的激活^[11]。说明可能需要其他干预措施来联合保护男性缺氧缺血性损伤后的神经元。

2.促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）：EPO是一种细胞因子，具有神经保护和神经再生作用。Wu等^[29]开展了一项EPO治疗HIE的Ⅱ期临床试验，研究纳入了50例胎龄≥36周的中重度HIE新生儿，结果发现，与对照组（n=24）相比，EPO治疗组（n=26）脑损伤的程度较轻（4%与44%，P=0.002），治疗组大脑皮层下区域（即基底神经节、丘脑或内囊后肢）的损伤减少（30%与68%，P=0.02），但2组病死率差异无统计学意义（8%与19%，P=0.42），提示EPO治疗可以为中重度HIE患儿起脑保护作用。EPO受体存在于星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞和神经元祖细胞等多种脑细胞中，EPO与受体结合后可发挥抗炎抗凋亡作用，影响损伤后神经元的发生、分化、重塑^[30]。缺氧缺血性损伤雄性小鼠海马区域基因表达水平变化高于雌性，且在EPO治疗后基因表达变化亦较大^[31]。研究表明，局灶性脑缺血后给予EPO治疗，可对大鼠发育中的大脑产生显著的长期神经保护作用，但这种作用在雌性大鼠中更明显（P＜0.05）^[32]。EPO作为亚低温治疗的辅助手段，具有很好的应用前景。目前Juul等^[33]计划开展一项EPO联合亚低温治疗HIE的大规模Ⅲ期临床试验，计划招募500例胎龄≥36周的中重度HIE患儿，以期确定EPO治疗是否可以改善HIE患儿的长期神经系统结局。

3.氙气：氙气是一种惰性气体，因其容易跨越血脑屏障，可快速起效，是一种极具前景的药物。研究显示，氙气联合亚低温治疗可减少HIE患儿损伤后的癫痫发作，且随访至18个月未发现心血管或呼吸方面的不良影响^[34]。氙气是N-甲基-D-天冬氨酸受体的非竞争性抑制剂，可降低神经元的兴奋性毒性和癫痫发作，并抑制神经元凋亡，在动物缺氧缺血性损伤后发挥神经保护作用，提高存活率（P＜0.05）^[35]。目前其安全性尚未得到系统评估，也未发现性别差异性。

4.脑源性营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）：BDNF是调节中枢神经系统发育的生长因子，能结合和诱导海马神经细胞酪氨酸激酶受体B（receptor tyrosine kinase B, Trk B）的磷酸化，从而使脑梗死体积减少，促进神经元的存活和生长，但BDNF的半衰期短，透过血脑屏障的能力较差^[36]。7,8-二羟基黄酮（7,8-Dihydroxyflavone, 7,8-DHF）是类似于BDNF的神经营养性小分子，其生物利用度高，能够透过血脑屏障并使TrkB受体磷酸化要^[37]。7,8-DHF处理小鼠后可减少海马神经损伤和星形胶质细胞增生，明显减轻雌性小鼠脑白质损伤（P＜0.001），但雄性小鼠未见明显减轻（P=0.075）^[38]。TrkB激动剂可抑制小鼠海马中Caspase-3激活，但仅限于雌性小鼠^[39]。因此，新生儿缺氧缺血后神经营养素受体介导的神经保护有性别差异。研究表明，雌二醇通过Src家族激酶（Src family kinase, SFK）快速激活膜相关的雌激素受体α增强胞内信号转导，进而增强TrkB受体的磷酸化，发挥神经保护作用^[40]。雌激素受体α在大脑缺血后给予女性海马神经保护的细胞机制，为治疗方法的开发提供新的信息。

5.别嘌呤醇与N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-l-cysteine, NAC）：黄嘌呤氧化酶是活性氧主要来源。别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，抑制次黄嘌呤转化为黄嘌呤和尿酸，从而降低活性氧的毒性。一项欧洲的多中心研究表明，别嘌呤醇可为HIE提供神经保护，但仍需进一步证明其有效性和安全性^[41]。别嘌呤醇可减轻围产期缺氧缺血性脑损伤，这可能与性别有关。与雄性小鼠相比，雌性的凋亡标志物Caspase-3减少（P＜0.05）^[42]。NAC是半胱氨酸（谷胱甘肽前体）的来源，可清除活性氧自由基，直接和间接地作为一种有效的抗氧化剂^[43]，减少氧化应激脑损伤。与亚低温联合治疗时，NAC仅在雌性小鼠缺氧缺血性损伤后48 h脑梗死面积减少（P=0.0198），但雄性小鼠的脑梗死面积未见改善^[44]。

04

小结

对于新生儿HIE的管理与治疗，通常局限于特定的诊断但忽略了患儿的性别差异性。婴儿的性别在疾病的发生、发展、转归方面有重要的作用。动物研究显示，雄性缺氧缺血性脑组织学损伤比雌性更严重，对于治疗的敏感性和有效性也低于雌性。临床研究也发现，男性是HIE的独立危险因素，且男性HIE患儿远期预后更差。但目前多是基于动物实验中的结论，基于人类新生儿的研究尚不多，有待于进一步研究。个体化神经保护策略能在围产期脑损伤中提供更好的神经保护。对于临床医生而言，最重要的是了解这些基于性别的差异性，提供基于性别的护理和干预，以获得最佳的神经系统结局。

本文引用格式：姜苗苗，闫维恒，郑军.缺氧缺血性脑病的性别差异性研究进展[J]. 中华围产医学杂志, 2020,23(4):280-284. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20190915-00559

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来源：中华围产医学杂志

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