Epidemiology | 前瞻性队列研究：压力大容易影响女性生育能力？这可不是危言耸听！

译者：贾瀛娴 刘阳

单位：浙江大学医学院附属妇产科医院

压力是一个广泛的概念，随着社会的飞速发展，这种情绪似乎无处不在。根据最新的美国心理学协会民意调查发现，与以往相比，更多的美国人出现压力症状，尤其女性的压力水平持续高于男性。而生育能力可能更易受到压力的影响。

经历过流产的育龄期女性中，压力更容易升高。由中华预防医学会心身健康学组和中国妇幼保健协会妇女心理保健技术学组共同制订的《孕产妇心理健康管理专家共识（2019年）》中也强调过，曾经有过不孕症病史、不良孕产史、睡眠差、严重分娩疼痛、妊娠并发症／合并症、胎婴儿畸形／疾病等情况的孕产妇，更容易发生心理问题。

然而，压力对这一脆弱群体的生育结局的影响尚不清楚。目前，没有研究评估压力对于前次流产女性的作用，其相关机制也不清楚。

在流行病学杂志中一篇名为《Preconception Perceived Stress Is Associated with Reproductive Hormone Levels and Longer Time to Pregnancy》的文章，就针对于在经历过妊娠丢失的女性中进行了前瞻性队列研究，希望能够评价日常感知压力对生殖激素、排卵功能和受孕时间的影响。

本研究纳入了1214名既往曾有1-2次妊娠丢失且均有生育要求的女性（均月经周期规律(21-42天)，无不孕症病史）进行≤6次随访。在孕前阶段，女性在前两个周期（C1、C2）进行主动随访，内容将涉及到：日记记录压力评估值（李克特量表(Likert scale)分4个等级），排卵监测记录（排卵测试笔）及收集尿样本。此阶段，每周期随访2次。如果女性在前两个月经周期没有怀孕，她们将进入被动随访阶段。在此阶段（第3-6周期，C3-6），参与者继续使用排卵测试笔监测，并在每个月经周期结束时进行压力评估：从0(没有压力)到10(最大压力)，并采集尿样和血液。

在经过统计后，作者使用线性混合模型来评估前两个月经周期时变（月经期、卵泡期、围排卵期及黄体期）的感知压力四分位数与在特定时间点的尿E1G、E₂、PdG、FSH和LH浓度的几何均数之间的前瞻性关联。

发现在不同的阶段，压力感知可以随不同时期发生变化，包括：“月经期”(月经期每天感知的压力平均到激素检测日)，“卵泡期” (平均从月经期末至监测LH高峰后1天)，“围排卵期”(排卵监测高峰后数天)，“黄体期”(平均从排卵后到下一次月经来潮)。计算每个月经周期的压力四分位数。

研究结果根据年龄、种族、BMI和产次进行调整。由于检测的激素同时受到其他激素的反馈条件，这种波动可能会对压力产生影响。因此，采用边际结构模型用于解释受激素影响的时变混杂因素和受先前压力的影响生活方式。通过为每个压力四分位数的中值指定一个连续变量检验趋势。采用加权线性混合效应模型来评估边际结构模型中根据年龄、种族、体重指数、胎次和周期平均咖啡因、饮酒、吸烟、性交频率和骨盆疼痛/痉挛进行调整的参数。使用Cox比例风险回归模型来估计时变的感知压力对怀孕时间的影响，并采用敏感性分析以检测研究结果的稳健性。

研究结论发现，在1214名女性的总队列中，有1034名(85%)女性记录了在前两个周期中感知压力，而1135名(93%)女性在前6个月经周期中感受到压力。分别有1033和773名妇女分别在C1和C2完成了每日感知压力评估（307名妇女在C1诊断妊娠并移至妊娠随访方案）。

在随访的前2个周期中，参与者完成平均49天的每日压力感知日记（median：52天;四分位数间距(IQR): 38,58天）。在C1中怀孕的230名女性平均完成平均28.6±5.6天（29；IQR：27，32天）压力感知日记。在C2中有171名妇女诊断妊娠并完成C1中平均27.9±6.0天的压力感知日记（27; IQR：25，30天），和C2中平均30.7±7.1天的压力感知日记（31; IQR：28，34天）。在前两个周期中，女性平均感知压力为0.82±0.53（median = 0.77; IQR: 0.37, 1.19; range: 0.0–2.8）。在C1平均感知压力（mean = 0.84; median = 0.80）和C2平均感知压力（mean = 0.81; median = 0.77）之间没有明显差异。

在被动随访阶段，C3-6期间反馈感知压力也没有明显的差异(cycle 3: mean = 4.6 ±2.4, median = 4, IQR: 2, 6, range: 1–10; cycle 4: mean = 4.9 ±2.6, median = 5, IQR: 3, 7, range 1–10; cycle 5: mean = 4.9±2.5, median = 5, IQR: 3, 7, range: 1–10; and cycle 6: mean = 5.1 ±2.5, median = 5, IQR: 3, 7, range: 1–10)。

根据每日日记中获得的平均压力的四分位数，第1个四分位数（Q1）的平均为0.20±0.11，第2个四分位数（Q2）平均为0.59±0.12，第3个四分位数（Q3）的平均为0.97±0.11，第4个四分位数（Q4）的平均为1.53±0.31。结果提示：受教育程度较高，已婚，骨盆疼痛增加以及饮酒和咖啡因摄入量较低的女性感知的压力较大。

调整混杂因素后，最高压力四分位数的女性的尿E1G浓度低于较低压力四分位数的女性。同样，调整混杂因素后，最高压力四分位数者较低压力四分位数者尿PdG浓度更低。最大四分位数（Q4）比较低四分位数（Q1-3）女性的无排卵风险增高28％[调整后风险比（aRR）= 1.28]。经敏感性分析后，该结果并无明显改变[aRR = 1.39 (95% CI = 1.00, 1.92)]。

在针对各种潜在混杂因素进行调整，按周期特定的感知压力四分位数（(即：对C1-2平均每日感知压力和C3-6的周期结束感知压力）得出的怀孕时间模型是一致的。对年龄、种族、BMI和产次进行调整后，发现最大四分位数较最低四分位的女性的怀孕时间更长（fecundability odds ratios（生育优势比）= 0.67；95％CI = 0.53，0.85）。之后，就算增加调整协变量（时变周期平均咖啡因、饮酒、吸烟、性交频率和骨盆疼痛/痉挛因素）结果没有明显变化(fecundability odds ratios = 0.71; 95% CI = 0.55, 0.90)。

敏感性分析显示，调整感知压力和协变量的缺失值后的模型对结局没有实质变化。此外，就是考虑了两种极端情况下（停药后下一个周期怀孕和6个周期后均未怀孕）的结果也得到大致相似的结果，进一步支持研究结果的稳定性。

虽然已有报道在实验条件下重度压力或者个体中常见的特异应激源能够抑制女性生殖功能，但是本研究指出在那些既往妊娠丢失的育龄女性日常压力即与生殖激素、排卵功能的改变以及受孕时间的延长相关。研究发现，较高的感知压力者中尿液中雌、孕激素代谢物的减少，该结果支持了压力激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致下丘脑-垂体-性腺轴的抑制，以减少性激素合成的假设。过去仅有一项研究评估绝经前女性中感知压力对生殖激素的作用，获得的结论与本研究相似。BioCycle研究中，259名健康的绝经前美国女性的日常感知压力水平升高与总E₂和血清E₂水平降低相关。同时，研究也发现压力水平的升高与孕激素水平的整体下降相关。

在感知压力对排卵功能的影响方面，研究结论与既往BioCycle研究和EAGeR（阿司匹林对妊娠和生育的影响）临床试验中发现一致，高压力组中的女性无排卵几率升高。

对受孕时间的研究而言，研究发现孕前压力和受孕时间存在正相关性，该发现与之前两个前瞻性研究结果一致。在Oxford Conception Study和纵向调查生育率和环境研究（Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment Study）均发现高水平的α-淀粉酶与低生育力有关。相比之下，在Oxford Conception Study中，压力的社会心理测评和怀孕时间之间无明确的关系。本研究中采用每天记录压力评估的方式，与其他研究中采用的单一基线评估或周期评估相比，对整个月经周期中每天感知的社会心理压力的评估可能更准确地反映出妇女对日常压力的生理反应。需要注意的是，过于繁重的研究方案本身可能会导致压力。在整个研究期间对感知的压力进行前瞻性评估比回顾性评估更好。研究分析第3-6周期收集到的每个周期结束的压力感知评估，发现C3-6的压力变化很小，表明对研究结果的影响很小。

本研究没有发现感知压力随着周期的变化，也没有发现特定时期的压力和生育力的差异，而Mount Sinai Study of Women Office Workers分析发现卵泡期的感知压力和生育力降低相关，而黄体期的感知压力与生育力升高相关。由于缺乏大量研究和研究结论的不一致，在关键暴露期的感知压力对生育力的影响仍有待进一步研究。

在经历1-2次的妊娠丢失且具有生育能力的女性中，感知压力水平的升高与尿液中性激素浓度降低和受孕时间延长相关。本结果与之前大量可信的前瞻性研究结果一致。而感知压力是通过排卵异常或着床失败还是其他方式降低生育能力尚未明确阐述。

【参考文献】

[1] 中华预防医学会心身健康学组，中国妇幼保健协会妇女心理保健技术学组，《孕产妇心理健康管理专家共识（2019年）》。[2] Schliep, Karen C.^a; Mumford, Sunni L.^b; Silver, Robert M.^c; Wilcox, Briand; Radin, Rose G.^b; Perkins, Neil J.^b; Galai, Noyae; Park, Jihye^a; Kim, Keewan^b; Sjaard^a, Lindsey A.^b; Plowden, Torief; Schisterman, Enrique F.^b，Preconception Perceived Stress Is Associated with Reproductive Hormone Levels and Longer Time to Pregnancy。责任编辑：Janice

推荐阅读：