佳文分享 | 自噬在妊娠期糖尿病中的作用

甘旭培　徐先明

南京医科大学附属上海市第一人民医院妇产科

上海　201600

通信作者：徐先明

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妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）是一种常见的妊娠并发症，是指在孕期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常。GDM患病率逐年增高，在世界范围内的发病率为2.3%~17.5%^[1]。按照国际糖尿病与妊娠研究组（International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG）标准，我国GDM的发病率为17.5%^[2]。GDM会引起胎盘发育异常，导致胎盘组织营养缺乏、缺血、缺氧等，增加相关并发症的发生风险。GDM还会导致早产、羊水过多、巨大儿、死胎等不良妊娠结局^[3]。

自噬是机体中一种普遍存在的细胞生物学行为，能通过降解细胞内的大分子及损伤的细胞器获得原料并再利用的一种生理过程^[4]。自噬能通过清除异常堆积的蛋白质，调节细胞代谢，维持细胞功能的稳定，增加细胞对不良内外环境的耐受，对细胞起保护作用。近期研究发现，自噬与GDM等多种疾病相关。因此以下对自噬与GDM的相关研究进行综述。

一、自噬的生物学特点 

自噬是一种高度保守的生理代谢过程，通过自我吞噬并降解细胞内的生物大分子和损伤的细胞器，为细胞代谢提供原料。自噬能够帮助细胞维持正常的形态及功能。自噬有以下3种类型^[5]：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）及分子伴侣介导的自噬。微自噬指溶酶体直接吞噬细胞内分子或结构并降解再利用的过程。分子伴侣介导的自噬仅见于哺乳动物中，是由热休克系列蛋白介导的自噬过程。目前，巨自噬是自噬的主要类型，也是主要研究对象，通常说的自噬即指巨自噬。巨自噬在激活后形成自噬前体，包裹、吞并目标分子或细胞结构形成自噬小泡，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，完成对底物的降解^[5]。饥饿、缺氧以及感染等多种机体内环境的改变引起的应激会诱导细胞自噬。

自噬的过程有多种自噬相关蛋白（autophagy-related proteins, ATG）参与^[6]。首先，UNC-51样激酶1（unc-51 like kinase 1, ULK1）复合物（即ATG1的同源蛋白）活化启动自噬，然后Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K）-Beclin1（即ATG6同系物）复合物参与自噬小泡的形成。接着由自噬相关蛋白ATG12、ATG5、 ATG16形成的复合物与自噬前体膜结合，促进自噬小泡的延伸。同时，在ATG4、ATG3、ATG7作用下微管相关蛋白1轻链3蛋白（microtubule associated protein 1 light chain 3, LC3）与磷脂酰乙醇胺结合，由LC3-Ⅰ转变为LC3-Ⅱ，参与自噬小泡膜的延伸及闭合。最后，自噬小泡与溶酶体结合，降解自噬吞噬的物质^[7]。

自噬的调节主要通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target protein of rapamycin, mTOR）信号通路。雷帕霉素能特异性抑制该通路，诱导自噬的发生。胰岛素也能够抑制自噬，其机制有以下2种：一是胰岛素激活mTOR C1信号通路，调控并抑制ULK1，二是激活蛋白激酶B信号通路，抑制ATG基因的转录因子FoxO3蛋白^[7]。

生理环境中，自噬有保护细胞的作用，维持细胞的正常功能和组织结构，参与细胞正常的新陈代谢。脂肪细胞通过自噬作用存储脂质^[8]。在营养缺乏时自噬通过降解细胞内不重要的结构和蛋白，为新陈代谢提供必要的原料和能量，维持细胞的内环境稳态。当自噬缺失时，机体会出现病变，如胰腺上皮细胞中自噬相关蛋白缺陷的小鼠易发生严重的胰腺炎；与正常小鼠相比，高脂饮食更易导致ATG7基因敲除的自噬缺陷小鼠的胰岛B细胞死亡，出现胰岛素分泌减少和糖耐量受损等继发病理改变^[8-9]。但是，过度的自噬会引起细胞功能异常，严重时导致细胞死亡，也被称为Ⅱ型程序性细胞死亡，导致机体出现病理改变^[10]。阿尔茨海默病就是一个典型的与过度自噬相关的疾病，病变的神经细胞中有大量的自噬体积聚，导致神经细胞功能障碍^[11]。二、糖尿病与自噬的关系

生理状态下，自噬能够调节能量代谢，包括糖代谢和脂代谢^[12]。自噬能够降低高脂饮食对胰岛B细胞功能的影响，对胰岛B细胞的稳定以及糖尿病患者的胰岛B细胞的功能和胰岛素的分泌起重要作用^[13]。动物实验发现，自噬缺陷小鼠的胰岛B细胞会出现功能障碍，胰岛结构发生异常，使胰岛素分泌减少，表现为血糖耐受减低和血糖升高；同时，自噬缺陷使小鼠心脏功能障碍的发生率明显升高，糖尿病肾病的病情进展加速^[8,12]。说明自噬能够保护糖尿病患者的器官功能，延缓疾病的发展。自噬还能够保护内皮细胞的正常功能，避免高血糖所致的氧化损伤，维持视网膜毛细血管结构和功能的正常^[8,14]。

糖尿病的发生发展主要源于胰岛素抵抗和胰岛B细胞的死亡。研究发现，脂质超负荷、活性氧（reactive oxygen species, ROS）、内质网应激、线粒体功能障碍及低度代谢性炎症等均为导致胰岛素抵抗和胰岛B细胞死亡的因素^[15]。而高血糖、ROS、内质网应激等也会诱导过度的自噬，导致细胞的功能障碍。过度自噬是糖尿病视网膜病变的一个重要原因。长期过度自噬还会使心、肾、神经系统细胞出现结构和功能的异常，最终导致糖尿病继发的多器官功能障碍^[8]。

三、妊娠与自噬的关系

自噬能够保护卵泡的功能，但不参与受精过程^[16]。在胚胎发育和组织细胞分化增殖过程中，自噬也起重要作用，能够保护胚胎，降低胚胎的早期死亡率^[17]。

胎盘是妊娠期特有的器官，是胎儿与母体进行营养物质交换的场所，其功能正常对妊娠极其重要。自噬存在于正常胎盘组织细胞中，通过激光扫描共聚焦显微镜观察发现，自噬的标志蛋白定位于胎盘滋养层细胞的胞质^[17]。自噬能够保护并减轻低氧低血糖状态下滋养细胞的损伤^[18]。滋养细胞能够通过自噬完成胚胎着床中的侵袭和血管重建，维持胎盘绒毛的正常结构和生理功能^[19]。

自噬在妊娠相关的疾病中起重要作用。通过检测早产患者的胎盘发现，自噬与早产也有一定的相关性，早产的胎盘组织中自噬标志蛋白LC3的表达低于正常胎盘组织，同时研究也发现自噬缺陷的小鼠也容易发生早产^[20]。另有动物实验发现，通过mTOR信号通路激活滋养细胞自噬能够降低小鼠早产的发生率以及胎鼠死亡率^[21]。自噬缺陷小鼠的胎盘会出现典型的子痫前期病理改变，即浅层滋养细胞侵袭和血管重塑失败，影响正常妊娠进程^[16]。但是，过度自噬会引起胎盘病变，甚至导致不良妊娠结局。Gao等^[22]]研究发现，滋养细胞过度自噬导致绒毛外滋养细胞侵袭性下降、绒毛血管生成减少及胎盘发育不良，影响妊娠结局。与血压正常的孕妇相比，高血压患者胎盘滋养细胞中的LC3表达增加，说明滋养细胞出现过度自噬^[23]。子痫前期和胎儿生长受限孕妇的胎盘组织中LC3表达高于正常孕妇，经电子显微镜观察发现自噬小泡聚集明显，胎盘滋养细胞出现过度自噬^[16]。四、GDM与自噬的关系

孕妇体内会出现一系列的新陈代谢变化，血液中激素、葡萄糖、游离脂肪酸、甘油三酯等含量明显增加，以满足妊娠时的生理变化和胎儿生长发育的需求。孕妇体内的激素包括胎盘分泌的皮质醇、孕激素、人绒毛膜促生长激素等在血液中含量增加，以及脂肪的堆积，会增强胰岛素抵抗，导致细胞对葡萄糖的利用降低，最终使血糖升高，发生GDM。正常情况下，胰岛B细胞通过自噬能够抵抗这些内环境改变，维持正常的生理功能。但是，高血糖及继发的ROS会诱导胰岛B细胞过度自噬，出现细胞功能障碍，加重胰岛素抵抗^[24-25]。高血糖通过以下2种机制增加细胞内的ROS水平，一是增加细胞中氧自由基的水平，增强氧化应激；另一种是增加晚期糖基化终产物，使ROS升高^[26]。在GDM患者中，高血糖使胎盘组织滋养细胞内ROS蓄积，出现过度自噬，胎盘绒毛滋养细胞胞质中自噬小泡增多，抑制绒毛微血管生成，导致胎盘绒毛水肿、结构破坏和数量减少^[18-19]。病理检查发现，过度自噬引起的胎盘病理改变表现为抑制胎盘绒毛血管内皮细胞的增殖、迁移和血管形成，使血管数量减少，导致胎盘组织缺血缺氧，出现病理性损伤以及结构改变，胎盘重量增加，未成熟绒毛数量增加、绒毛微血管减少以及胎盘实质组织的增多^[27-28]。动物实验也表明，高血糖诱导自噬与胎盘发育缺陷相关^[18]。高血糖引起胎盘组织出现缺血、缺氧，会增加机体内白细胞介素-1β、白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α等促炎因子的表达^[29]，加重自噬。同时体外细胞培养中也发现，高血糖会诱导滋养细胞过度自噬，与正常糖培养相比，使用高糖培养后滋养细胞的LC3表达明显增加，细胞凋亡率增加1.6倍，细胞增殖率降低50%，细胞侵袭能力下降52%^[19]。综上，胎盘缺血、缺氧、ROS及促炎因子都会进一步加重滋养细胞自噬，最终使胎盘出现严重的功能障碍，导致不良妊娠结局^[30]。最近一项足月死产研究也有相似的结果，GDM胎盘滋养细胞自噬标志蛋白ATG6表达下降，而LC3表达升高，出现过度自噬；同时胎儿的胰腺组织中自噬也明显加重^[31]。GDM还会使胚胎中胚层形成缺陷，且能够诱导胎儿的神经上皮细胞自噬，导致胎儿神经管发育缺陷^[32]。

GDM的治疗目标是控制血糖，方法以饮食、运动为主，血糖控制不佳可以加用药物治疗，如二甲双胍、胰岛素等。血糖控制不满意的GDM患者药物治疗首选胰岛素，因为胰岛素能够降低血糖并抑制自噬。通过降低细胞自噬能够改善高血糖对滋养细胞增殖和侵袭状态的抑制，这可能是胰岛素治疗改善GDM患者不良妊娠结局的细胞学机制^[19]。依据先前关于自噬与子痫前期胎盘滋养细胞侵袭的相关研究，结合高血糖自噬的研究^[18]，提示GDM患者可能因高血糖诱导的过度自噬引起绒毛外滋养细胞侵袭、增殖受损，继而出现相关妊娠并发症。通过敲除自噬相关基因或使用药物抑制滋养细胞过度自噬，增加细胞的侵袭、增殖能力，减少绒毛滋养细胞的死亡，最终改善妊娠结局。妊娠期出现血糖异常之前，机体自噬程度的高低与发生GDM风险的大小，目前暂未检索到相关研究。因此，现有研究仍无法说明是异常的自噬导致或诱发GDM，还是因为发生了GDM导致自噬程度的变化。

总之，生理环境中自噬能够保护细胞，维持胎盘滋养细胞正常的结构和功能。在GDM孕妇胎盘中，高血糖及其继发的细胞代谢损伤，诱导滋养细胞过度自噬，引起胎盘组织出现功能障碍和病理性损伤。但目前关于自噬与GDM关系的研究较少，相关的机制仍需进一步研究。

本文引用格式：甘旭培，徐先明.自噬在妊娠期糖尿病中的作用[J]. 中华围产医学杂志, 2020,23(4):276-279. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20190716-00444

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来源：中华围产医学杂志

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