干货 | 注射剂一致性评价，这点很重要

10月15日，国家药监局发布注射剂一致性评价技术及申报文件，明确了注射剂一致性评价技术及申报要求。

文件在处方工艺、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性研究等方面明确了注射剂一致性评价的技术要求，并指出申请人应按照国家要求选择参比制剂。

相比较欧美的审批一般标准，“窄治疗指数药物”是否需要纳入到一致性评价之中，还亟待进一步考量。这类药物的“中毒剂量”和“有效剂量”十分接近，是高风险药物。对这一类药物的有效管理，也可以反映出国家对于药物细分领域下的监管水平。

那么，“窄治疗指数药物”究竟有什么样的特性，让它变得如此特殊呢？

我们先理清楚两个概念：

治疗指数

治疗指数是衡量药物安全性的一个指标^[1]，

窄治疗指数药物

窄治疗指数药物（NTIDs）是一种高风险药物，通常指用药剂量或血药浓度有小的差异，就可能导致严重治疗失败和（或）药物不良反应的药物^[3]。当药物的TI符合窄治疗指数(NTI)的定义，应该就是NTIDs。例如，多西他赛的中位毒性浓度与中位有效剂量的比值小于2，属于NTIDs。

▍NTIDs该怎么用？

NTIDs的择优选用要牢记：安全、有效为先，经济居后的原则，同时还需谨慎替换不同企业的产品。在缺乏窄治疗指数药物质量评价标准及监管制度的前提下，避免开展大规模集中采购。

在有明确标准前，这类药物在主要国家存在限制

据资料显示，药品质量对药物的疗效和安全性均具有重要影响，不同制药企业同一NTIDs的配方和制备工艺有所不同，产品质量也会大相径庭。

替换不同企业的NTIDs可能会影响疗效稳定，增加不良反应发生风险，为避免这些问题，建议使用同一制药企业的NTIDs。美国多个州规定未经处方医生的同意，药师不能用仿制NTIDs替换原研NTIDs^[10,12]。

此外，加强NTIDs的治疗监测、检测NTIDs相关基因、避免NTIDs相互作用和避免掰分等措施，有助于提高NTIDs的用药安全性。

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当然，NTIDs监管体系的建立也是NTIDs安全使用的保障，专家对此有建议^[4]：

● 对窄治疗指数药物的一致性评价原则上不应豁免体内生物等效性实验，且应以更严格的标准来确保NTIDs的质量

● 制定NTIDs 管理规范，并公布我国NTIDs目录

● 在NTIDs 外包装上加印醒目标识，同时在内包装说明书上加印相关警示，提醒患者注意NTIDs 的使用安全

● 医疗机构建立确保NTIDs 用药安全的管理措施

● 对于患者心血管疾病、癫痫、血栓、严重感染等患者，择优选用NTIDs

▍缘由

有研究显示，NTIDs的不良事件发生率是非NTIDs的2倍^[9]，因此，在NTIDs的使用过程中，要特别注意用药安全。

有两方面原因：

首先，NTIDs的质量问题使其用药安全受到了挑战。据FDA网上公布的资料，由于含量、稳定性、有效期和溶出试验方面的原因，NTIDs的质量堪忧，其召回率明显高于总体情况^[10]。

针对这一现状，FDA已展开行动，要求严格质量和生物等效性标准，来确保NTIDs的安全与疗效。但由于TI的因素，多数潜在的NTIDs仍无法得到界定，且缺少高质量的临床研究来对NTIDs在个体内的变异情况（within-subject variability, WSV）进行评估。

其次，多数NTIDs仿制药质量堪忧。目前我国的一致性评价，对仿制NTIDs的管控标准还不明确，这将给仿制NTIDs 的质量带来隐患。

以多西他赛这个既是肿瘤药物又是窄治疗指数药物为例，该药物采用的胶束系统属于特殊复杂制剂，胶束系统可靠性直接影响安全性。

欧盟药品监管局（EMA） 对于胶束系统有额外要求：

1. 不豁免生物等效性实验

2. 要求胶束大小和游离药物浓度与原研一致

在刚刚结束的美国药学会（AAPS）年会上，海外研究者公布了对某注射液进行一致性研究的结果，同样证明了这个问题的存在，发现这一药品不同批次样品胶束体系稳定性均与原研产品不同，仿制药中更高的乙醇含量和更低的pH值也会加速化学降解，加剧胶束系统的不稳定性。

加拿大的一项回顾性调查^[11]纳入400例乳腺癌患者，分别接受原研多西他赛（n=200）和仿制多西他赛（n=200）治疗。结果显示，与仿制药组相比，原研药组发生Ⅳ级发热型中性粒细胞减少（56.3% vs. 78.8%）、中止化疗（14.8% vs. 26.4%）、使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（28.8% vs. 44.5%）的患者比例更低；仿制药组患者还延长了住院治疗时间、增加了G-CSF的费用。

从该研究结果可以看出，在加拿大使用仿制多西他赛不仅安全性更低也不能节约治疗成本。

▍定义

目前，任何一个国家都没有完整、明确的NTIDs目录，只有一些国家在一些文件中列出了一些具体NTIDs品种。其中，加拿大的drugbank数据库列出的品种最多，共107种，日本则列出37种^[7]。国外一些专业工具书及文献中也列出了一些NTIDs，其中包含大多数抗肿瘤药物如多西他赛等。

因此，在使用NTIDs的过程中，遵循NTIDs安全有效为先的用药原则将有助于最大程度地发挥药物疗效，避免或减少药物的毒性反应。同样，相信在不久的将来，我国将会推出NTIDs相关的指南和标准，进一步提高临床用药的安全。

SACN.DOC.19.11.15977 有效期至2020年12月 

参考文献：

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https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/UCM292676.pdf.  

11.Poirier E,Desbiens C, Poirier B.et al.Comparison of serious adverse events between the original and a generic docetaxel in breast cancer patients[J].Ann Pharmacother. 2014 Apr;48(4):447-55.

12.Sarpatwari A, Lee MP, Gagne JJ, et al. Generic versions of narrow therapeutic index drugs: A national survey of pharmacists’ substitution beliefs and practices[J]. Clin Pharmacol Ther, 2018, 103(6): 1093-1099.