MedComm | 揭示SNX27介导的新冠病毒內吞循环途径感染新机制

目前，新冠肺炎（COVID-19）已累计感染患者超过2亿，死亡人数超400万，严重威胁了人类健康和公共卫生安全。冠状病毒的感染主要依赖两个途径：膜融合途径和內吞途径 [1]。对新冠病毒而言，前期文献通过全基因组筛选鉴定了一些对新冠病毒感染重要的宿主因子，其中包括內吞循环途径调节因子SNX27与retromer等[2, 3]，但具体作用机制仍然知之甚少。

近日，四川大学贾大与仝爱平课题组合作在Wiley发行的MedComm上发表题为SARS-CoV-2 spike protein harnesses SNX27-mediated endocytic recycling pathway的研究论文， 揭示了新冠病毒可能通过SNX27介导的內吞循环途径进行感染的机制[4]。新型冠状病毒复制，组装及感染的机制研究对疫情防控、疫苗研发、以及疾病治疗都有着重要的指导作用。据悉，英国皇家科学院院士、分子生物学实验室Sean Munro课题组近期在Nature Communications发表了类似的结果[5]。Munro课题组发现了S蛋白与SNX27直接互作，但是并未探讨SNX27如何影响S蛋白的功能。

本文研究人员首先在HEK293T野生型（Control）以及SNX27敲除细胞（SNX27 KO-1，SNX27 KO-2）中包装S假病毒（一类嵌合型病毒颗粒，在复制缺陷型慢病毒HIV-1（病毒载体）的表面上表达SARS-CoV-2的S蛋白的嵌合病毒颗粒），收集假病毒之后感染稳定表达ACE2的HEK293T细胞（HEK293T-ACE2），通过检测感染效率发现SNX27缺失导致S假病毒感染效率降低（图1）。

图1 Workflow of the S-bearing pseudovirus transduction efficiency analysis

研究人员进一步探究SNX27是否介导S蛋白的内吞循环，通过CD8A-S嵌合体（CD8A的胞外区域与S蛋白的胞质尾部融合）进行內吞循环探究，发现SNX27敲除之后，S蛋白在胞内循环中与EEA1（早期內吞体标记蛋白）的共定位减弱，而与LAPM1(早期溶酶体标记蛋白)的共定位增强。且通过核糖体抑制剂环己酰亚胺（CHX）处理也发现，SNX27缺失导致S蛋白降解速率增快，且这种表型能被溶酶体抑制剂(Chloroquine，CQ)部分回复。这些结果表明SNX27可能有助于S蛋白的内吞循环，并阻止其进入溶酶体降解途径。

然而，SNX27的功能是否依赖于其与S蛋白的相互作用尚不清楚。研究人员发现SNX27的PDZ结构域能够与S蛋白的”MTSC”序列结合，且这种结合对于SNX27参与的病毒的感染至关重要，“MTSC”基序或PDZ结构域的缺失都会降低S蛋白的表面表达及病毒的感染效率。PDZ结构域是一种由80到100个氨基酸残基组成的保守序列，主要结合C末端具有PDZ-结合序列（PDZbm）的蛋白。有意思的是，S蛋白并没有PDZbm序列，却与SNX27的PDZ结构域结合，这种非经典的结合模式可能为病毒利用宿主细胞內吞循环途径提供新的研究思路。

图2 Proposed model showing SNX27 promotes intracellular trafficking of S protein and viral production

综上，研究人员发现S蛋白利用宿主细胞中SNX27介导的內吞循环途径，促进其在细胞膜的表达以帮助SARS-CoV-2感染；当SNX27缺失时，S蛋白被更多地转运至溶酶体降解，进而导致SARS-CoV-2感染效率降低（图2）。总之，SARS-CoV-2入侵宿主细胞进行复制与组装是一个复杂的过程。本研究从宿主因子的角度，为新冠病毒的预防和治疗提供了新的思路。

参考文献

[1].Tang, T., et al., Coronavirus membrane fusion mechanism offers a potential target for antiviral development. Antiviral Res, 2020. 178: p. 104792.

[2].Daniloski, Z., et al., Identification of Required Host Factors for SARS-CoV-2 Infection in Human Cells. Cell, 2021. 184(1): p. 92-105 e16.

[3].Zhu, Y., et al., A genome-wide CRISPR screen identifies host factors that regulate SARS-CoV-2 entry. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 961.

[4] Zhao1, L., et al., SARS-CoV-2 spike protein harnesses SNX27-mediated endocytic recycling pathway. MedComm. 2021;1–12. https://doi. 10.1002/mco2.92

[5].Cattin-Ortola, J., et al., Sequences in the cytoplasmic tail of SARS-CoV-2 Spike facilitate expression at the cell surface and syncytia formation. Nat Commun, 2021. 12(1): p. 5333.

引用论文

Zhao1, L., et al., SARS-CoV-2 spike protein harnesses SNX27-mediated endocytic recycling pathway. MedComm. 2021;1–12. 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.92

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通讯作者简介

贾大，四川大学华西第二医院、生物治疗国家重点实验室教授，博士生导师，国家杰青，国家“QR计划”青年人才。课题组综合利用细胞生物学、生物化学、蛋白质组学、斑马鱼模型等多种手段，来研究细胞器的动态调控，并探讨相关疾病的致病机制。在Nature、Molecular Cell、Nat Struct Mol Biol、J Cell Biol、PNAS、Nature Communications 等国际期刊发表论文40余篇，文章被引用4300余次。先后获得美国SER-CAT年度青年科学家奖、美国Cancer Research Institute Fellow 、美国西南医学中心杰出博士后、 中国细胞生物学会科普奖、四川大学唐立新优秀学者奖等荣誉或奖励. 2018年，课题组研究成果入选四川大学 “十大基础科学进展”。

仝爱平，博士生导师，四川大学生物治疗国家重点实验室研究员，美国哈佛大学医学院贝以迪医学中心高级访问学者，四川省肿瘤学会基因与细胞治疗专委会常委。主要研究方向：1.肿瘤免疫治疗分子机理与应用开发：包括免疫治疗新靶点的发现，新型抗体的研发，基因编辑或修饰的工程免疫细胞抗肿瘤研究，肿瘤疫苗的抗肿瘤机理与新型疫苗的研发；2.中枢神经系统恶性肿瘤，肺癌，卵巢癌等恶性肿瘤的发生分子机理与治疗；3.细胞增生，分化，衰老，死亡等基本细胞生物学现象的分子机制研究及应用开发。

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