CTM期刊 | Treg 缺失介导的TH1反应通过颗粒细胞凋亡和类固醇生成功能异常导致人早发型卵巢功能不全

在世界范围内不孕日益成为一个严重的社会问题。不孕在人群中的发病率为10-15%。早发型卵巢功能不全（POI）是导致女性不孕的最主要原因之一。POI是一种可遗传的生殖系统疾病。POI的特征表现为患者在40岁之前就出现卵巢功能丧失，且POI患者出现骨质疏松和心血管疾病的几率会增加。POI患者卵巢功能会持续下降，且伴有越发严重的月经不规则或闭经，卵泡刺激素（FSH）水平增高，雌二醇（E₂）水平降低。据估计1%-5%的育龄期女性患有POI。原始卵泡或卵泡功能不良，严重的卵巢或输卵管闭锁导致的卵泡早衰都可以导致POI的发生。POI发病原因的异质性很强，其中的绝大多数至今还不十分明确。

5%-30%的POI是由自体免疫原因引起的。POI患者常伴有自身免疫性疾病，包括自体免疫性甲状腺炎，牛皮癣，I型糖尿病，系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）等。AIRE突变可以导致自体免疫性多内分泌病变综合症，POI就是其中的表现之一。一些POI患者（特别是伴有自身免疫性肾上腺功能不全的患者）会表现出卵巢炎和循环自身免疫抗体。目前在临床还缺乏可靠且特异，针对自身免疫性POI的诊断标志物。自身免疫在卵巢衰老发生中的作用至今还不十分明确。

2021年6月15日，Clinical and Translational Medicine杂志在线发表了山东大学 Yingying Qin 教授团队的最新成果 “ Treg deficiency-mediated TH1 response causes human premature ovarian insufficiency through apoptosis and steroidogenesis dysfunction of granulosa cells”[6] （ 点击文末 “阅读原文” 下载PDF全文 ）。

长时间以来人们认为免疫异常与 POI 的发生有关，但是其相关的分子机制至今还不十分明确。在本项研究中作者及其团队发现与对照组相比， POI 患者的外周血和卵巢会出现辅助性 T 细胞1（T_H1）反应性增强和调节性T细胞（Treg）缺失。T_H1：Treg 比例增高情况与 POI 患者病情的严重程度紧密相关。在小鼠 POI 模型中，T_H1 细胞在卵巢的渗透性增强，结果导致卵泡闭锁和卵巢功能不全，而这些可以被 Treg 细胞所预防和逆转。重要的是干扰素（INF)-γ 和肿瘤坏死因子（TNF)-α 可以相互协作，共同促进颗粒细胞凋亡，并抑制 CTGF 和 CYP19A1调节的颗粒细胞类固醇生成。

总之在本项研究作者首次发现了 Treg 细胞缺失介导的 T_H1 细胞反应在POI 发生中的作用，这对促进 POI 患者的治疗具有十分重要意义。

REFERENCES

1. European Society for Human Rerpoduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI, Webber L, Davies M, et al. ESHRE guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2016; 31(5): 926–937.

2. Chen ZJ, Tian Q, Qiao J, et al. Chinese expert consensus on premature ovarian insufficiency. Chin J Obstet Gynecol. 2017;52(9):577–581.

3. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68(4):499–509.

4. Jiao X, Ke H, Qin Y, et al. Molecular genetics of premature ovarian insufficiency. Trends Endocrinol Metab. 2018;29 (11): 795–807.

5. Qin Y, Jiao X, Simpson JL, et al. Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities. Hum Reprod Update. 2015;21(6):787–808.

6. Jiao X, Zhang X, Li N, et al. Treg  deficiency-mediated TH 1 response causes human premature ovarian insufficiency through apoptosis and steroidogenesis dysfunction of granulosa cells. Clin Transl Med . 2021;11:e448.

https://doi.org/10.1002/ctm2.448.

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