MedComm | 复旦大学范小勇团队发表文章：综述了trained immunity的阴阳平衡及其应用展望

经典的免疫系统可分为固有免疫和适应性免疫两大类别。前者是机体对抗病原体感染的第一道防线，具有应答快速和范围广谱等特征，但免疫应答往往不够强烈且持续时间不长；后者可诱导特异性免疫记忆从而形成长效免疫保护，但免疫反应的诱导需要较长时间。近年来，有学者提出了训练免疫(Trained immunity)的概念，该观点认为，机体受到某种刺激或感染时，固有免疫细胞受到“训练”，当再次遇到同源甚至异源感染时，其非特异性应答的强度会有所增强，从而更有效地清除感染。随后，多个研究团队利用不同的研究平台证实了训练免疫的存在，即机体的固有免疫系统也具有非特异性的“记忆”能力。

复旦大学附属上海市公共卫生临床中心范小勇研究员团队在Wiley发行的MedComm发表了题为Trained immunity: A Yin‐Yang balance的综述，系统性总结了训练免疫的发现过程、研究模型、诱导过程和调控机制等，并首次提出训练免疫对于人类健康的影响符合中国古代哲学思想“阴阳学说”。最后，结合现已开展的一些临床试验和临床前研究结果，讨论了基于训练免疫的新型免疫治疗策略以及未来研究方向 ^[1]。本文通讯作者为复旦大学附属上海市公共卫生临床中心范小勇研究员，第一作者为胡志东副研究员。

训练免疫的概念可整理为：固有免疫细胞经受外源或内源性刺激后，能够诱发长效功能性重编程，在细胞恢复至静息状态后，仍然具有非特异性免疫记忆以应对二次同源甚至异源感染的能力 ^[2]。目前，研究训练免疫的模型有in vitro、in vivo和ex vivo等不同形式，不同模型的研究方法亦略有不同 (图1)。

图1. Experimental models to evaluate trained immunity in vitro, in vivo, and ex vivo.

在髓系细胞中，炎症因子相关基因的编码位点中存在限制性核酸酶识别位点，以维持炎症因子分泌的内稳态，而当发生核小体组蛋白乙酰化等表观调控时，这些炎症相关基因被迅速激活，从而释放大量炎症因子。在训练免疫的形成过程中，已发现5个组蛋白修饰位点与其相关。在细胞完成免疫训练后，其调控区域保留了激活的表观遗传标志，并在下一次感染时表现出更强烈的炎症反应。因此，经受训练的固有免疫细胞或其前体在受到抗原二次刺激时，其染色质结构的改变能够更有效地调控相关基因的转录水平，从而表现出更强烈的免疫应答。另外，训练免疫的调控也与代谢通路相关。因此，训练免疫主要受到表观遗传和免疫代谢信号通路调控(图2)。

图2. Mechanisms of trained immunity.

从进化角度而言，训练免疫是为了保护宿主免受感染和再感染而形成的一种保护机制。然而，训练免疫的过度活化往往会造成免疫耐受甚至免疫系统失衡。这种效应与中国传统哲学的“阴阳学说”一致。“阴阳者，天地之道，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也”。训练免疫对于人类健康“阳”的方面包括抗感染（如COVID-19）免疫保护，防止败血症，并可用于优化疫苗接种策略等。“阴”的方面包括自身免疫系统疾病，如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、神经退行性疾病和过敏症，以及在器官移植手术中造成异体移植排斥反应等。而训练免疫对于肿瘤则同时表现出了阴阳双向作用：卡介苗(BCG)灌注诱导的训练免疫与膀胱癌治疗效果有关，但训练免疫诱导的慢性炎症也能够促进肿瘤生长。

图3.  The Yin‐Yang balance of trained immunity.

综上所述，训练免疫的提出进一步打破了固有免疫和适应性免疫之间的壁垒，其“阴阳”的双面特性提示我们可以通过优化训练免疫来提高疫苗保护效果或治疗自身免疫性疾病。因此，作者在文末进一步讨论了基于训练免疫的新型免疫治疗策略与未来的研究方向及其应用前景。

参考文献

[1].Hu Z, Lu S-H, Lowrie-DB, Fan X-Y. Trained immunity: A Yin-Yang balance. MedComm. 2022;3:e121. https://doi.org/10.1002/mco2.121

[2].Netea MG, Dominguez-Andres J, Barreiro LB, et al. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol. 2020; 20(6): 375-88.

通讯作者简介

范小勇, 博士，复旦大学研究员、研究组长、博士生导师、国家重大专项首席，附属上海市公共卫生临床中心转化医学研究院副院长兼生物样本库主任、上海市新发与再现传染病研究所结核病研究中心常务副主任、结核病感染免疫与转化医学课题组PI；中华医学会结核病分会基础研究专业委员会副主任委员，Frontiers in Microbiology、Frontiers in Tropical Diseases专题编辑，上海市优秀学术带头人(2019)。长期从事结核病等感染性疾病的科研与教学工作，申请发明专利10余项，授权5项，含国际PCT专利1授权1项，其中重组仙台病毒载体结核新疫苗实现转化；以通讯或第一作者发表SCI收录论文五十多篇，包括Mol. Ther.、PNAS、J. Infect. Dis.、Lancet Infect. Dis.等国际知名期刊。

期刊介绍

MedComm是科研和教育领域的全球领导者——Wiley公司出版发行的全英文生物医学专业期刊（https://onlinelibrary.wiley.com/journal/26882663）, 被PubMed Central （PMC）、Emerging Sources Citation Index （ESCI）、Scopus、Directory of Open Access Journals (DOAJ) 等国际检索数据库收录。主编由英国牛津大学James Henderson Naismith教授（英国皇家科学院院士、英国皇家爱丁堡科学院院士）、耶鲁大学Günter P. Wagner教授（美国国家科学院院士、美国科学促进会院士、美国艺术与科学院院士）和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏于全教授（中国科学院院士）担任，副主编与编委由全球10多个国家的著名科学家构成。主编魏于全院士于2016年成功创办了Signal Transduction and Targeted Therapy (2021年影响因子38.104)。

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撰写 | 四川省国际医学交流促进会

改编 | Tina

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