MedComm | 主题专刊 Cell Death邀您免费读

MedComm 主题专刊

细胞死亡方式多种多样，包括细胞凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）、细胞焦亡（Pyroptosis）、坏死（Necrosis）等多种方式。细胞死亡的研究为各类疾病机制研究提供了新的视角。期刊编辑甄选了10篇以细胞死亡为主题的MedComm高下载文章，供医生、学者和研究生等广大读者免费阅读、学习和分享，为大家的科研选题提供新的思路。

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1.坏死性凋亡在疾病发生和治疗中的作用

The role of necroptosis in disease and treatment

Xiaoxiao Liu, Xin Xie, Yuanyuan Ren, Zhiying Shao, Nie Zhang, Liantao Li, Xin Ding, Longzhen Zhang

坏死性凋亡是一种不同于细胞凋亡或坏死的独特程序性细胞死亡类型，由一系列死亡受体触发，例如肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）、TNFR2和Fas。当常规凋亡过程被阻断时，细胞中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶激酶1（RIPK1）、RIPK3 和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）便被激活，从而启动坏死性凋亡途径。整个过程最终导致细胞膜完整性破坏、细胞器肿胀和严重炎症。在过去的十年中，坏死性凋亡已广泛参与人类和动物的生命过程。本文介绍了坏死性凋亡的分子机制及其在病理状况和组织稳态中的作用，探讨坏死性凋亡调节剂的治疗前景，并总结了相应调节剂（包括小分子抑制剂、化学品、中草药提取物和生物制剂）在治疗各种疾病中的研究和临床应用。

图1 坏死性凋亡在各种疾病中的作用

2.炎症和癌症中的NF-κB信号转导

NF-κB signaling in inflammation and cancer

Tao Zhang, Chao Ma, Zhiqiang Zhang, Huiyuan Zhang, Hongbo Hu

NF-κB与炎症、癌症、自身免疫性疾病等人类疾病密切相关。了解NF-κB信号通路的调控机制和功能，不仅对揭示细胞生物学的基本原理具有重要意义，而且对研究许多人类疾病的发病机制和治疗也至关重要。本综述介绍了关于NF-κB的研究进展和NF-κB信号通路激活的分子机制，重点描述了NF-κB在炎症，肿瘤发生和肿瘤微环境等方面的关键作用，讨论了NF-κB作为人类炎症性疾病和癌症治疗靶点的发展前景。

图2 炎症和癌症中的NF-κB信号转导

3. 舍他康唑通过稳定非小细胞肺癌细胞中的TRADD引起促凋亡自噬

Sertaconazole provokes proapoptotic autophagy via stabilizing TRADD in nonsmall cell lung cancer cells

Wenhui Zhang, Li Zhou, Siyuan Qin, Jingwen Jiang, Zhao Huang, Zhe Zhang, Xiyu Zhang, Zheng Shi, Jie Lin

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的致命癌症之一，其特点是总体治愈率相对较低，生存率低。因此人们迫切需要寻找新的分子靶点或治疗药物来开发新的治疗方案，从而获得更好的临床结果。在本文中，研究人员证明了抗真菌剂舍他康唑通过保护TNF受体1型相关死亡结构域蛋白（TRADD）免受泛素化介导的降解来增加其表达，从而减少Akt的磷酸化以诱导NSCLC细胞中的凋亡自噬。此研究结果表明，舍他康唑可能是一种非常有前途的抗NSCLC药物，为NSCLC患者提供新的潜在治疗选择。

图3 舍他康唑在非小细胞肺癌中的作用

4. IRF-1通过JNK信号激活的自噬加重肝脏缺血再灌注损伤

Autophagic activation of IRF-1 aggravates hepatic ischemia–reperfusion injury via JNK signaling

Shipeng Li, Jindan He, Hongwei Xu, Jiaxing Yang, Yutian Luo, Wenyue Song, Bingbing Qiao, Haiming Zhang

越来越多的证据表明，自噬与肝缺血再灌注损伤（IRI）密切相关。在本文中，作者发现干扰素调节因子-1（IRF-1）的表达与高自噬活性有关，可加重肝损伤，而体内或体外干扰IRF-1表达可抵消这种影响。此外，IRF-1可通过调节JNK途径激活自噬以加重肝脏IRI。因此，IRF-1/JNK途径激活自噬以加剧该小鼠肝脏IRI的研究结果可能为肝脏IRI的新型保护疗法提供新的思路。

图4 IRF-1通过JNK信号激活的自噬加重肝脏缺血再灌注损伤

5. 盐酸洛美利嗪通过PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制细胞增殖并诱导结直肠癌的保护性自噬

Lomerizine 2HCl inhibits cell proliferation and induces protective autophagy in colorectal cancer via the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway

Xiang-Peng Tan, Yan He, Yun-Na Huang, Can-Can Zheng, Jun-Qi Li, Qin-Wen Liu, Ming-Liang He, Bin Li, Wen-Wen Xu

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是一种常见的恶性肿瘤。研究人员发现盐酸洛美利嗪通过抑制CRC细胞内PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活发挥抗肿瘤作用。在此过程中，肿瘤细胞产生的保护性细胞自噬从而分影响了盐酸洛美利嗪的抗肿瘤效果。因此，研究人员联用了细胞自噬抑制剂与盐酸洛美利嗪，发现这一方案能显著促进盐酸洛美利嗪诱导的结直肠癌细胞凋亡。以上结果表明，盐酸洛美利嗪具有潜在开发成结直肠癌治疗药物的可能，且盐酸洛美利嗪与细胞自噬抑制剂联合作用可能成为一种新的结直肠癌治疗策略。

图5 盐酸洛美利嗪通过PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制细胞增殖并诱导结直肠癌的保护性自噬

6. 番茄红素通过减少培养的海马神经元中的线粒体氧化损伤和线粒体介导的细胞凋亡来拮抗铅毒性

Lycopene antagonizes lead toxicity by reducing mitochondrial oxidative damage and mitochondria-mediated apoptosis in cultured hippocampal neurons

Mingyue Qu, Yanli Ni, Baoshi Guo, Xin Feng, Zheng Jiang

铅（Pb）主要通过氧化应激对损伤中枢神经系统。作为具有强大抗氧化特性的类胡萝卜素家族成员之一，番茄红素可以抑制氧化应激损伤，在许多神经毒性模型中表现了保护作用。研究人员发现用番茄红素预处理原代大鼠海马神经元细胞，可有效改善铅引起的细胞活力损伤、活性氧（ROS）的积累和细胞凋亡。这些发现表明番茄红素可以拮抗铅诱导的神经毒性。其潜在机制可能与减少线粒体氧化损伤和线粒体介导的细胞凋亡相关。这一发现为番茄红素作为潜在的Pb毒性治疗剂提供了证据。

图6 番茄红素通过减少培养的海马神经元中线粒体氧化损伤和线粒体介导的细胞凋亡来防止铅毒性的机制。

7. 金黄色葡萄球菌肺部感染通过形成中性粒细胞外陷阱（NETs）调节乳腺癌细胞的转移

Pulmonary Staphylococcus aureus infection regulates breast cancer cell metastasis via neutrophil extracellular traps (NETs) formation

Jia-Long Qi, Jin-Rong He, Cun-Bao Liu, Shu-Mei Jin, Rui-Yu Gao, Xu Yang, Hong-Mei Bai, Yan-Bing Ma

最近的研究表明，中性粒细胞外陷阱（NETs）的形成是在细菌感染中维持宿主组织稳态的最重要过程之一。在本文中，研究人员确定了金黄色葡萄球菌感染诱导的中性粒细胞外陷阱（NETs）在调节癌细胞转移中的关键作用。金黄色葡萄球菌在体外和体内触发了自噬依赖性NETs的形成，并增加了癌细胞的转移。靶向自噬有效地调节了NETs的形成，这有助于控制体内癌症转移。该工作为细菌性肺炎诱发转移的机制提供了新的见解，并为控制癌症复发和转移提供了潜在的治疗策略。

图7 NETs在调节癌细胞转移中的关键作用

8. 中性粒细胞中SHP2通过ERK5依赖性NETosis加重小鼠银屑病样皮肤炎症

Tyrosine phosphatase SHP2 exacerbates psoriasis-like skin inflammation in mice via ERK5-dependent NETosis

Yan Ding, Zijun Ouyang, Chenyang Zhang, Yuyu Zhu, Qiang Xu, Haiyan Sun, Jiao Qu, Yang Sun

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，常伴有表皮角质形成、细胞过度增殖和免疫细胞浸润增加。研究人员使用人和小鼠的皮肤样本，利用单细胞转录组测序、空间转录组测序和bulk-RNA-seq并结合实验验证，阐明了磷酸酶SHP2在中性粒细胞中通过ERK5依赖的NETosis促进银屑病进展；靶向抑制SHP2可显著改善银屑病样皮肤炎症。该研究为银屑病治疗药物的研发提供了新干预靶标。

图8 SHP2在银屑病中的作用

9. PD-1/PD-L1抑制剂在不同肿瘤新辅助治疗中应用的临床意义

Clinical benefit of neoadjuvant anti-PD-1/PD-L1 utilization among different tumors

Zhiyang Li, Xin Wu, Yanjie Zhao, Yinan Xiao, Yunuo Zhao, Ting Zhang, Hui Li, Fushen Sha, Yating Wang, Lei Deng, Xuelei Ma

目前关于PD-1/PD-L1抑制剂在不同肿瘤新辅助治疗中的临床价值和质量评估受到了样本量不足的限制。因此，本研究进行了荟萃分析，评估了PD-1/PD-L1抑制剂治疗在几种癌症中的疗效和安全性。虽然依然存在数据不足等局限性，但该荟萃分析提供了新辅助抗PD-1/PD-L1治疗的客观临床信息。结果表明，这种疗法在三阴性乳腺癌、肺癌和黑色素瘤中显示出可观的反应率和可耐受毒性。

图9 PD-1/PD-L1抑制剂在不同肿瘤新辅助治疗中应用

10. CD22 CAR-T上的PD-L1表达削弱了抗肿瘤潜力

Programmed death-ligand 1 expression on CD22-specific chimeric antigen receptor-modified T cells weakens antitumor potential

Jie Liu, Fengjuan Zhang, Jian Yu, Qi Zhao

程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和配体-1（PD-L1）已成为癌症治疗的新治疗靶点。最近的研究表明，T细胞表达的PD-L1分子可能在抗肿瘤免疫中起关键作用。在本研究中，研究人员发现肿瘤细胞诱导CD22 CAR-T细胞表面的PD-L1表达，限制CAR-T细胞的免疫原性反应。同时，PD-L1抑制CD22 CAR-T细胞分化为记忆T细胞，并对几种必需细胞因子的分泌产生负面影响。而抗PD-L1单克隆抗体可以对CD22 CAR-T细胞的细胞因子分泌产生积极作用。该结果进一步加深对T细胞表达的PD-L1在肿瘤微环境中的功能和作用的了解，鼓励科研人员重新认识PD-L1在癌症免疫治疗研究中的重要作用，并为PD-L1抑制药物的临床操作提供有益的指导。

图10 CD22特异性嵌合抗原受体修饰的T细胞上的程序性死亡配体1表达削弱了抗肿瘤能力

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