证据更新：各种SSRI的妊娠安全性一览
妊娠早期接受SSRIs治疗可轻微升高胎儿畸形的整体风险，尤其是心脏畸形。
妊娠晚期接受SSRIs治疗可升高早产及新生儿并发症风险，且与儿童神经发育障碍尤其是孤独症谱系障碍（ASD）有关。
妊娠早期应避免使用氟西汀及帕罗西汀，其致畸风险较其他SSRIs更高。
过去十年间，SSRIs对孕妇及新生儿的影响日益受到关注。目前市场上的SSRIs包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及舍曲林，每一种药物的化学结构及药理作用各不相同，对胎儿的影响也存在差异。早期研究多关注SSRIs整体对孕妇及胎儿的影响，而忽视了每种SSRI独特的生殖毒性。
唯一例外的是帕罗西汀，因其对胎儿心脏缺陷的潜在风险较为明确，FDA已发布警告：妊娠早期使用帕罗西汀可导致胎儿致畸风险升高。
鉴于上述情况，研究者Alwan S等针对各种SSRI的生殖风险进行了系统回顾，旨在为医疗人员及患者提供更具体的信息结果。本项研究于5月2日在线发表于《CNS Drugs》，以下为内容要点：
妊娠早期暴露
西酞普兰/艾司西酞普兰
▲ 先天畸形
两项队列研究显示，妊娠早期使用西酞普兰可全面升高所有畸形的发生风险，但另一项研究称，造成婴儿畸形风险的是母亲的抑郁症本身，而非药物。若干研究显示，婴儿泌尿系统的异常与西酞普兰使用有关。芬兰一项大规模研究发现，妊娠早期使用西酞普兰与神经管缺陷及消化系统先天畸形相关。NBDPS病例对照研究中，妊娠早期西酞普兰的使用频率增加与先天缺陷相关，包括无脑儿、颅缝早闭、脐膨出。
▲ 心血管畸形
妊娠早期使用西酞普兰已被普遍认为与先天性心脏病有关，尤其是心脏室间隔缺损；当药物暴露局限于器官形成期之前时，则不会升高心脏病风险。澳大利亚研究观察到，妊娠早期暴露于西酞普兰与动脉导管未闭（FDAs）发生风险升高有关。
▲ 流产
丹麦研究显示，受孕前30天至妊娠期内使用西酞普兰/艾司西酞普兰可升高流产风险（风险比OR=1.43，95%CI=1.34-1.53）。然而，当研究人群仅限于诊断为抑郁症的患者时，相关性即消失，提示存在药物以外的混杂因素。一项近期分析同样显示，妊娠期前35周内处方西酞普兰/艾司西酞普兰与流产风险增加有关（西酞普兰OR=1.29，95%CI=1.21-1.37；艾司西酞普兰OR=1.25，95%CI=1.09-1.42）。然而，怀孕前3-12个月，而非妊娠期间使用药物，同样与流产风险升高相关，提示升高流产风险的可能是产妇的抑郁症，而非药物本身。
氟西汀
▲ 先天畸形
明确认为氟西汀可升高先天畸形风险，包括心脏异常、胃肠道、耳、面部、颈部先天畸形、颅缝早闭、脐膨出。
加拿大研究发现，81名同时接受氟西汀与苯二氮䓬治疗的孕妇子代发生先天畸形的风险升高，而另外638名仅接受氟西汀治疗的孕妇则无，表明造成先天畸形的可能是更严重的抑郁症，而非药物。
澳大利亚一项研究显示，妊娠早期接受氟西汀治疗，除心脏异常外，还增加了婴儿胃肠道畸形、耳、面部或颈部先天畸形的风险。NBDPS病例对照研究显示，颅缝早闭婴儿的母亲中，妊娠早期接受氟西汀治疗的比例高于对照组母亲，且暴露于氟西汀与无脑畸形、颅缝早闭、脐膨出显著相关，其中颅缝早闭的风险升高近一倍（OR=1.9，95%CI=1.1-3.0）。
▲ 心血管畸形
氟西汀可升高心脏畸形风险，特别是室间隔缺损、房间隔缺损，以及右心室流出道狭窄。
前瞻性队列研究显示，妊娠早期暴露于氟西汀与婴儿心脏畸形有关，特别是室间隔缺损及房间隔缺损。以色列一项小型前瞻性队列研究显示，妊娠早期孕妇使用SSRIs，包括氟西汀，可导致婴儿心脏畸形的风险升高一倍。NBDPS病例对照及其他研究数据分析显示，孕期使用氟西汀与婴儿右心室流出道狭窄关联显著（OR=2.0，95%CI=1.4-3.1）。
▲ 流产
氟西汀可引起流产率升高，但相关研究有限。
丹麦记录联结研究显示，怀孕前35天内使用氟西汀与流产关联显著（OR=1.10，95%=1.01-1.21），但同样也发现怀孕前停用氟西汀的抑郁症孕妇流产风险同样增高，提示与流产有关的可能是抑郁症本身，而非药物。
帕罗西汀
帕罗西汀与先天畸形关联性明确，目前已很少在孕期使用。
多项研究发现，产前暴露于帕罗西汀与心脏缺损及先天畸形风险升高有关，相关证据较为充分。这也促使FDA在2005年发布了针对妊娠早期使用帕罗西汀的警告，此后帕罗西汀在孕期使用的比例已从2002-2006年的19%降至2007-2010年的低于0.1%。
舍曲林
舍曲林是美国目前妊娠期间最常使用的SSRIs，使用比例已从2002-2006年间的16%升高至2007-2010年的35%。
▲ 先天畸形
多数研究认为，舍曲林造成先天畸形的风险较低；少数研究发现其与呼吸系统缺陷、肢体缺如、肛门闭锁、无脑、颅缝早闭等有关。
多数研究均认为，妊娠早期使用舍曲林不具有潜在的致畸风险，唯一得出相反结果的是一项丹麦病历联结研究（n=817）。此外，两项基于不同人群的回顾性队列研究称，妊娠早期使用舍曲林与呼吸系统缺陷相关；斯隆流行病学出生缺陷研究显示，妊娠早期舍曲林暴露，与婴儿肢体缺如、肛门闭锁等先天缺陷相关。无脑或颅缝早闭婴儿的母亲中，妊娠期使用舍曲林的比例也较高。NBDPS研究显示，与非畸形婴儿母亲相比，无脑儿、颅缝早闭、脐膨出婴儿的母亲中舍曲林暴露率显著更高。
▲ 心血管畸形
舍曲林与先天性心脏病的研究较少，尚无定论。
丹麦记录联结研究显示，妊娠早期暴露于舍曲林可升高先天性心脏缺陷的整体风险，但多项研究的结果并不一致，目前尚无定论。
▲ 流产
尚未发现妊娠早期使用舍曲林与升高流产风险有关。
晚期宫内暴露与新生儿并发症
新生儿持续性肺动脉高压
晚期SSRIs暴露可显著提升PPHN风险。新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）是一种罕见的心脏疾病，表现为严重的呼吸衰竭，发生率约为10-20/100,000。2006年的一项大型病例对照研究称，妊娠晚期暴露于SSRIs的孕妇所分娩的新生儿PPHN风险升高6倍。因此，FDA发布了公共健康警告，提示妊娠后期SSRIs治疗可升高新生儿PPHN的发生风险。瑞典的人口研究及美国的队列研究均发现二者显著相关（OR分别为3.4及1.36）。一项跨国大规模记录联结研究也表明，妊娠晚期暴露于西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀及舍曲林可使新生儿PPHN风险升高2倍。
其他新生儿不良结局
晚期SSRIs暴露可升高新生儿适应障碍、早产、出生低体重、剖宫产、新生儿行为改变、Chiari I畸形等的风险。
妊娠晚期暴露于SSRIs已被确认为新生儿适应障碍的危险因素之一。有报告称，分娩前曾服用SSRIs的孕妇，新生儿出现了呼吸窘迫、体温不稳定、喂养困难、神经过敏、烦躁不安、抽搐、僵直、低血糖、黄疸等新生儿适应障碍症状。以上症状与妊娠后期的大剂量药物治疗相关，尤其是帕罗西汀。新生儿出生后突然停药可导致SSRI停药反应相关的毒性作用。
妊娠后期使用SSRIs也与早产儿风险升高（＜孕37周）、平均胎龄较低、出生体重较低、Apgar评分降低、剖宫产、新生儿ICU住院率增高有关。其他与妊娠后期SSRIs暴露相关的新生儿行为改变包括：自主活动增加、发抖、快速眼动睡眠改变、对疼痛的生物反应性降低。
一些研究中发现，妊娠期SSRIs治疗可影响胎儿的神经性行为，如呼吸减少、自主活动增强。近期一项研究还发现，怀孕期间暴露于SSRIs的儿童发生Chiari I畸形的风险显著升高。
启示
怀孕期间是否应持续SSRIs治疗仍是一个具有争议的两难选择，在药品标签上注明怀孕及哺乳期使用的风险将有助于医生向孕期患者解释停用药品的原因。每一名抑郁症孕妇都应咨询医生，以权衡疾病治疗与用药风险之间的利弊。
对于轻至中度抑郁症的孕妇，逐渐减少剂量是恰当的，并可考虑非药物治疗方法。目前已有多种非药物治疗，可改善产妇的抑郁症及其他精神疾病，如认知及心理治疗、Ω-3脂肪酸补充剂、运动、光照疗法等。另外，在考虑病情的前提下，应建议育龄妇女避免使用SSRIs，代之以其他形式的治疗。
然而，对于复发及严重的抑郁症孕妇，仍推荐使用SSRIs治疗，经验证明其为最有效的治疗方法，但建议采用最小有效剂量。妊娠早期应避免使用氟西汀及帕罗西汀，其致畸风险较其他SSRIs更高。由于研究有限，换用SNRIs也应谨慎。
总之，对抑郁症孕妇的治疗方案的选择，应基于个性化。从公共卫生角度来看，妊娠期监测胎儿发育、出生后整个童年期对儿童神经发育的随访是至关重要的。研究人员建议，若孕早期暴露于任何SSRIs，则应定期进行严格的产前检查，通过超声检查及胎儿超声心动图，早期检出并干预潜在的出生缺陷。
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