深扒“难治性抑郁”：这些问题你想过吗？
难治性抑郁（TRD）是一个立体的概念，涉及治疗方式、治疗时长、疗效评估等多个临床要素。无论是在概念还是实践层面，给予其一个理想的定义都比较困难：同一个病人，一些医生坚信其属于TRD，而另一些医生则认为未必如此。另外，一些新疗法及治疗策略的出现也使得之前的TRD可能不再难治。TRD除了反映出治疗的艰巨性及医学的发展，对患者而言似乎并无很大的意义。
那么问题来了：TRD这一概念究竟是食之无味弃之可惜的「鸡肋」，还是确有临床价值？如果有，如何定义最有用？
针对这一问题，澳大利亚皇家北岸医院精神科Gin S Malhi和Yulisha Byrow进行了探讨，并发表于《Evidence-Based Mental Health》。作者的主要观点总结如下：
TRD定义中的「坑」
TRD的定义为：对足量足疗程抗抑郁治疗的应答不足。其中包括两个重要组分：治疗应答（「难治」的对立面）、抗抑郁治疗（可能是多种方式）。
▲ 应答
应答是一个重要的临床概念，通常定义为「临床症状显著改善，以实现功能恢复」。研究中，抗抑郁治疗应答通常指抑郁量表（如HAM-D或MADRS）较基线时减分50%及以上，而未达到50%减分的患者则被视为难治（treatment resistant）。因此，难治包括了治疗「无应答」和「部分应答但不及格」两类患者。
同为「难治」，治疗应答0%与49%会有显著的差别；作为「难治」和「非难治」，49%和51%却可能几乎没有区别。
并且，TRD在不同症状之间并无明确界线；例如，焦虑、疲劳及睡眠症状的无应答「等同于」自杀观念、负罪感及精神运动迟缓症状的无应答。显而易见，这些抑郁症状在临床上差异巨大，并不能单纯按数目计算。因此，对症状进行分组是必要的，不同症状领域的应答或不应答可能反映了难治性的不同类型。
图1 治疗有效性的不同类型（Malhi GS, et al.2016）
从上图可以看到，治疗应答存在多种类型，不同个体应答速度差异很大。值得注意的是，即使是应答迅速的个体，也有可能高开低走，最终仅达到部分有效，这与应答缓慢且最终部分应答共同构成了TRD中的不同亚组。
伴随着个体对治疗的应答，抑郁症状逐渐减少直至缓解，但抑郁症状最终完全消失的情况并不多见，至少50%患者持续存在2种或以上残留症状。因此在现实中，对治疗应答的判定是复杂的，特别是对抑郁症状的数量及严重度进行评估时。药物剂量、心理治疗频率均可调整，然而决定是否采取某一治疗策略则非此即彼。这就是为何TRD通常需分期讨论的原因。
▲ 抗抑郁治疗
TRD主要指对药物治疗及物理治疗失败，而心理治疗及社会干预所占比例较低，往往是因为前两者相对容易量化。然而，即使是最高级的TRD定义也难以应用于临床患者。TRD通常定义为对连续两周「充分」的抗抑郁治疗无效或应答不佳，其中「充分」如何界定至关重要，关乎整个治疗策略的质量评价，还包含了一系列可影响治疗应答的额外因素，如依从性、确切诊断等等。
大多数临床指南认为，充分治疗指至少3周最佳剂量治疗。值得注意的是，这里的剂量和时间变化性很大且难以把握，「一刀切」可能并不合理。如一个患者接受标准剂量治疗4周，在名义上可能等同于另一位患者更长时间更大剂量的治疗：两者都是所谓的「足量足疗程」；然而实际上，两种治疗所产生的实际生理效应是不一样的。
因此，一个尚未回答的关键问题在于：「治疗无应答」什么时候应被视为「难治」。
「无效」何时成为「难治」？
纵向研究已表明，很多抑郁症患者在达到缓解前通常会经历3个抗抑郁治疗周期。因此，无效（包含部分应答）是常见的治疗结果。从另一个角度来看，患者眼中的「无效」指的是「未回归到正常的自我」，也就是指抑郁症功能性的恢复，这在实际中往往很难实现。相比之下，医生所作出的「有效」的判定阈值较低。换言之，患者的目标是「康复」，而医生的目标是「缓解」，二者对无效和难治性的理解存在偏差。
然而，无论是患者眼中的康复还是医生眼中的缓解，只要连续治疗未能产生足够的效果（未能充分康复，或者缓解），即可被视为难治：这种状况已经对患者构成了具有临床意义的消极影响。
实际中，医生与患者的视角不同是有意义的，可能使治疗产生积极的变动，如更换治疗策略。假设诊断及治疗方案是正确的，但患者对合理的治疗无应答，则提示可能病情较重，或者疾病属于其他类型（如双相抑郁）。
合理定义「难治性」
TRD的定义将抑郁症患者划分为了两组：对治疗敏感的和无应答的。后者组成了一个有临床意义的群体：老药治疗无效，需要试用新药。随着这一人群的扩大，人们可以对更多具有同质性的个体进行研究。这也充分复制了真实世界中的实践情况：SSRIs一般作为抗抑郁治疗的一线选择；然而，一旦这些药不管用，下一步怎么办，我们会发现我们其实知道得并不多。难治性的定义有助于我们覆盖所有的患者，并提供更好的治疗策略。
用来定义TRD的指标包括：既往发作次数及持续时间（表示疾病负担）、既往治疗有效或无效史、家族史及共病。此外，对哪些症状有效/无效有助于进一步细化TRD的诊断，如TRD的某一种亚型可表现为总体有效，但对某一特定症状方面无效，如认知或植物神经症状，这就引入了「特异性应答」这一概念。
启示
目前，由于在抗抑郁治疗中多数患者会出现应答不佳，很多时候会因此诊断为TRD。针对TRD人群开展的临床研究有以下几点值得关注：
TRD人群临床研究的潜在益处：
① TRD的存在提示，目前抗抑郁药物治疗效果仍不够理想。
② 基于抗抑郁治疗无效对TRD进行系统化的定义，可提出「基于特定治疗手段的抑郁亚型」这一概念，以表示对特定治疗无效的患者群体。TRD人群由于同质性相对优于总体抑郁人群，可用来开展新的治疗试验，如联合用药、辅助用药乃至仍处于试验阶段的新疗法。
TRD人群临床研究的局限性：
① 针对TRD患者试验新型抗抑郁药物，意味着一线抗抑郁药物治疗将受到限制。
② 由于TRD患者对治疗的应答阈值较高，除非研究药物特别有效才可达到显著改善。这意味着用于试验的抗抑郁药可能因为要跨越的障碍太高，无法表现出显著疗效，导致其潜在的治疗效益遭到忽视。
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