助眠药诱发自杀：十项临床建议
特定情况下，助眠药可引发或加重自杀倾向，机制可能为药物效应达到峰值所带来的意识状态改变或脱抑制。
遵循以下十项建议有助于降低这一风险。
大量证据显示，失眠与自杀显著相关。理论上讲，针对失眠的治疗有助于降低相关风险；然而另一方面，对于抑郁患者而言，助眠药物本身即可能成为过量服药自杀的工具，或诱发及加重自杀观念，两者共同造成了很多自杀死亡个案。相比于前一种可能性，后者更具有临床意义。
基于现有的临床证据及流行病学数据，美国食品及药物管理局（FDA）发布了一系列安全警告：
▲ 2006年之前，FDA在传统助眠药物的产品标签中增加警告，提示助眠药应用于严重抑郁患者时的自杀风险。
▲ 2006年，包括唑吡坦、扎来普隆及艾司佐匹克隆在内的新型「Z药」加入了以下描述：「在抑郁患者为主的群体中，已有报告提示使用镇静/助眠药可能导致抑郁的恶化，包括出现自杀观念及行为。」
▲ 随后，获FDA批准治疗失眠的多塞平（3mg、6mg）及雷美替胺也被纳入。
▲ 针对最新获批的助眠药suvorexant，FDA的措辞则更为有力：「量表提示，使用该药患者的自杀观念呈量效关系。」
多塞平、雷美替胺及suvorexant的助眠机制不同于苯二氮䓬类及Z药的GABA能机制，常规镇静助眠药几乎全军覆没。然而，FDA的上述安全警告略显含混，给人一种「所有助眠药均可显著升高自杀风险」的印象，而并没有指出哪些药物的风险更高，以及抑郁患者和非抑郁患者的自杀风险有何区别，也未指出用药与自杀的时间关系，如用药后何时风险更高，何时风险相对较低，而这一课题对于临床实践具有重要意义。
针对助眠药与自杀风险的相关性，来自美国的一组研究者对研究及FDA文件进行了回顾，旨在更确切地分析助眠药在自杀方面的毒理学效应、流行病学及相关案例，研究正式发表于今年1月的《美国精神病学杂志》（AJP，影响因子13.505），主要结果及建议如下：
毒理学研究显示，助眠药在自杀死亡事件中的「出镜率」很高。尽管常常与其他镇静类药物及酒精共同使用，但单用此类药物同样可能导致死亡。除氟西泮、替马西泮、三唑仑等苯二氮䓬类药物外，新型Z药（如唑吡坦）也有报告。以唑吡坦为例，部分自杀个案如下：
▲ 女，68岁，被发现时死于床上，现场发现一唑吡坦空瓶；患者前一天曾开出30片唑吡坦（规格10mg）[1]。
▲ 女，86岁，单药使用唑吡坦过量后在浴缸溺亡，由气相色谱法及质谱法加以确认[2]。
▲ 两例单药使用唑吡坦自杀的个案，包括一名58岁的女性，由气相色谱法加以确认[3]。
除自杀个案外，唑吡坦还有大量自杀未遂个案。澳大利亚药物不良事件报告提示，2001-2008年间，唑吡坦发生「睡眠异常、遗忘、幻觉，可能还包括自杀倾向的风险」高于其他所有药物或助眠药，其中自杀风险的OR=8.3 (95% CI=5.4–12.8)。作者承认酒精的作用无法完全排除，异常睡眠也可升高自杀风险。另外，某些药物的风险看上去似乎更高，但也需要考虑到药物上市时间及处方率的影响。
回顾性病例系列研究一致显示，助眠药使用者在自杀死亡者中的比例高于在一般人群中的比例，比值比（OR）值在2和3之间。此外，前瞻性研究也呈现出类似的趋势，风险比（HR）=1.2-24.3。然而，队列研究并不能厘清诊断和治疗因素对结果的影响；另外，「助眠药的定义也含混不清，部分研究纳入了一些不常被视为助眠药的药物，如吩噻嗪类抗精神病药。
针对suvorexant的临床研究前瞻性及系统性地评估了自杀观念，汇总数据显示，在原发性失眠患者中，suvorexant暴露与自杀观念的风险存在量效关系；尽管幅度不大，但终究存在。
自杀风险究竟为某些机制的药物所特有，还是各种助眠药的普遍风险，目前尚不清楚。然而，各种助眠药共同的风险可能在于，助眠药药效处于高峰时，可能带来脱抑制及冲动性的升高。
个案报告及FDA不良反应报告显示，一些自杀行为及死亡个案发生在摄入助眠药的最初几小时内，患者此时处于一种意识混乱、健忘、幻觉或偏执状态；换言之，自杀可能与药物效应峰值相关。认知损害（尤其是决策及执行功能受损）同时见于自杀及失眠个体中，药物效应达峰时所带来的认知损害可能导致患者偏向自杀。另外，以下情况患者自杀风险更高：
▲ 与酒精同时摄入；
▲ 使用剂量较推荐剂量高；
▲ 服药后未立即入睡，或很快醒来。
正确使用助眠药物是否能降低自杀风险，目前尚不明确。然而有证据显示，在抗抑郁药基础上联用一种FDA批准的助眠药可改善前者的治疗应答，进而降低自杀风险。尽管阿普唑仑的适应证为抗焦虑而非助眠，但一项针对该药的荟萃分析显示，相比于安慰剂，阿普唑仑似乎并不恶化自杀观念，且有助于改善现有的自杀观念。
1. 遵循FDA助眠药处方指南，使用最低有效剂量。
2. 处方剂量不应超过FDA推荐的最高剂量。
3. 避免同时饮酒，尤其是临近就寝时间饮酒。
4. 避免与其他具有镇静助眠作用或效应类似的药物联用。
5. 针对存在阻塞性睡眠呼吸暂停风险的患者，避免处方苯二氮䓬及苯二氮䓬受体激动剂。
6. 指导患者在睡眠可能性最高的时段使用助眠药，即睡意相对最浓及警觉性相对最低的时段；对于社交节律正常者而言，可能是晚9点至凌晨1点之间。
7. 用药15分钟内，指导患者带着睡眠的意愿上床睡觉。
8. 药物完全排泄需要时间，指导患者在这一时段内留在床上。
9. 若患者的计划就寝时间与计划起床时间的间隔不足以让药物完全排泄，则指导患者不要服药。
10. 若新发异常睡眠，则停用助眠药物。
降低助眠药风险的十项建议
（McCall WV, et al. 2016）
特定情况下，助眠药可引发或加重自杀倾向，机制可能为药物效应达到峰值时所带来的意识状态改变或脱抑制。遵循上表提到的助眠药使用原则有望降低这一风险。
相关文献：[1] Winek CL, WahbaWW,Janssen JK, et al: Acute overdose of zolpidem. Forensic Sci Int 1996; 78:165–168 [2] Lichtenwalner M, Tully R: A fatality involving zolpidem. J Anal Toxicol 1997; 21:567–569 [3] Gock SB, Wong SH, Nuwayhid N, et al: Acute zolpidem overdose: report of two cases. J Anal Toxicol 1999; 23:559–562
文献索引：McCall WV, et al. Hypnotic Medications and Suicide: Risk, Mechanisms, Mitigation, and the FDA. Am J Psychiatry. 2017 Jan 1;174(1):18-25. doi: 10.1176/appi.ajp.2016.16030336. Epub 2016 Sep 9.
延伸阅读：基础：常用助眠药一览
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