手把手教你使用锂盐（上）
长期以来，锂盐始终是双相障碍急性期及维持治疗的一线药物。然而，锂盐的治疗窗较窄，临床医师对血锂水平的把握成为治疗成败的关键。
血锂计（Lithiumeter，如下图）是一种视觉化的实用工具，用于掌握锂盐治疗双相障碍时的血药浓度。自5年前的第一版问世以来，血锂计在临床医生中的接受度很高，应用日渐广泛。然而，随着基础及临床证据的不断累积，人们对锂盐的认识逐渐深入，因而有必要对血锂计进行更新换代。
血锂计（Malhi GS, et al. 2016）
通过回顾文献，澳大利亚皇家北岸医院Gin S. Malhi等发布了血锂计第二版。作者通过多张图表梳理了锂盐治疗双相障碍的注意事项，并对血锂计在锂盐治疗双相障碍中的应用进行了解读。原文于1月7日在线发表于Bipolar Disorders（影响因子 4.882）。以下为主要内容：
证据显示，锂盐对于所谓的「经典」双相障碍效果较好，即具有上图所示的典型「3R」特征：复发（Recurrent），可识别（Recognizable）的发作，其间为缓解状态（Remission）。另外，相比于锂盐应答不佳者，应答者倾向于无混合心境症状、快速循环及精神科共病。患者心境障碍发作家族史阳性，且患病家属对锂盐产生应答，也可预示锂盐应答。
一旦明确双相障碍的诊断，以及确定患者属于锂盐治疗应答可能性高的病程类型，则应立即启动锂盐治疗，以改善长期应答。然而，在启动治疗前，患者应接受一系列基线检查（详见下半部分）。
临床中，患者往往在躁狂或抑郁急性发作期间就诊，主要治疗目标为消除症状及实现功能完全恢复。然而在急性期，锂盐自身的治疗效应往往需要1周甚至更长时间才得以显现，并可能被归为其他起效更快的药物（如抗精神病药）的功劳。即便如此，锂盐仍应与这些药物联用，以尽快达到治疗及预防发作所需血药浓度。一般而言，锂盐达到稳态血药浓度需要5-7天。
从阈下剂量到目标剂量的滴定过程中，应多次测定血锂水平，一旦接近中毒剂量，则应降低口服剂量，以改变其轨迹。一般而言，血锂水平与口服锂盐剂量具有比例关系；若一患者口服剂量为1200mg/d，当前血锂水平为1.2mmol/L，则应将剂量减至600-800mg/d，以实现0.6-0.8mmol/L的血锂水平。
针对躁狂发作，锂盐联合喹硫平或奥氮平等非典型抗精神病药效果理想，血锂水平宜滴定至0.6-0.8mmol/L。针对抑郁发作，血锂水平可滴定至0.4-0.8mmol/L，并可考虑与抗抑郁药联用。须指出，抗抑郁药可能导致治疗过程中的心境转相（TEAS），因此通常不建议单药使用抗抑郁药。若发生TEAS，所有抗抑郁药均应停用。
针对双相抑郁，锂盐常与第二代抗精神病药或其他心境稳定剂（如丙戊酸或拉莫三嗪）联用。此种联用方式的收益尚有待明确，但副作用风险确有升高。例如，锂盐与拉莫三嗪联用时，后者可能影响血锂水平，故须密切监测。
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急性期治疗期间，血锂水平则应滴定至0.6-0.8 mmol/L；如有可能，临床医师应减少联用药物的种类，目标为锂盐单药维持治疗。急性躁狂症状缓解后，抗精神病药应在1-2周内逐渐减停；而在急性抑郁症状缓解、心境恢复正常后，抗抑郁药应在更长的时间（4-6周）内逐渐减停。
躁狂或抑郁缓解后，锂盐应滴定至维持浓度；这一过程同时需要考虑耐受性及重新启用急性期其他药物的需要。一般而言，血锂低于0.4mmol/L无治疗效应，尤其是急性期；然而对于老年或肾功能损害个体而言，这一剂量或许也可能有效。一旦由于肾功能不全或耐受不佳，导致血锂水平低于血锂计标注的范围，联用另一种心境稳定剂可能带来收益。
心境障碍具有迁延为慢性的内在倾向，尤其是双相障碍。患者在急性期症状缓解、状况恢复正常后，应持续使用锂盐治疗。维持期治疗的目标为预防复发，至少是延长发作之间状态良好的时间，并限制击穿发作（breakthrough episodes，详见下文）的严重度。应针对患者开展足够的心理健康教育，包括锂盐治疗的一些操作性问题及如何识别心境不稳。
需要明确的是，锂盐维持治疗仅能预防后续发作，并非治愈性的手段；即便已经采用了最好的维持治疗方案，但抑郁和/或躁狂仍可能在用药期间发作，进而需要额外的治疗。针对此类情况，锂盐剂量应重新滴定至治疗的目标剂量，而非停药。临床医师需采用补救性的治疗方案，包括联用抗精神病药或苯二氮䓬类药物控制躁狂，或抗精神病药、抗抑郁药及其他心境稳定剂改善抑郁。针对曾有TEAS史、快速循环、混合状态或心境高度不稳定史的患者，应避免使用抗抑郁药。一般而言，抗抑郁药应避免单药用于治疗双相抑郁。
针对躁狂击穿发作，血锂水平应加以维持或滴定至0.6-1.0mmol/L。对于急性发作的一些其他表现（如显著的行为紊乱），则可联用补救性治疗，以快速改善症状。
针对抑郁击穿发作，血锂水平可下调至维持治疗水平，如0.4-0.6mmol/L，但非必需；若已经落在这一范围，则可考虑将血锂水平调整至维持剂量。与躁狂类似，可联用其他药物快速改善症状。同样，血锂水平＜0.4mmol/L通常无治疗效应，但对于老年、肾功能不全或存在耐受性问题的个体，这一剂量范围可能有效。
锂盐维持治疗期间的复发还可能继发于其他原因导致的血锂水平骤降，如治疗依从性不佳。因此，一旦出现击穿发作，或需要联用其他治疗，或需要调整锂盐剂量，医师均应针对患者开展全面的临床评估，并制定监测时间表。一旦新一轮急性发作得到控制，补救性治疗则应逐渐减停，目标为锂盐单药治疗；然而，若后续复发风险很高，长期治疗可能需要联用另一种心境稳定剂。针对躁狂复发，推荐锂盐联用丙戊酸盐；针对抑郁复发，推荐联用拉莫三嗪。
重要的是，对于所有的击穿发作患者，除非有明确证据证明已不再有效，或患者的确无法耐受，否则均应将锂盐作为基石，在补救性治疗及其他心境稳定剂的辅助下坚持使用。
评估锂盐的预防效果并不容易，仅可基于无急性心境事件发作加以判定；与此同时，复发也并不总是治疗应答不佳的表现，也可能发生在锂盐已经成功降低发作频率和/或严重度的情况下。锂盐应答不佳表现为心境事件发作频率、严重度无显著变化，或缓解期内仍存在心境不稳。针对这些患者，有必要考虑联用心境稳定剂进行维持治疗，如上文提到的丙戊酸盐或拉莫三嗪。若这些方法也宣告失败，则可能需要退而求其次，考虑长期使用抗精神病药治疗。
有数据显示，三分之一的双相障碍患者可在锂盐单药维持治疗下连续维持10年以上的无发作状态，但现实比例要低得多。
一般而言，锂盐维持治疗的目标血锂水平为0.6-0.8mmol/L，但具体患者的情况可能不同。一些患者可能在低于（如0.4mmol/L）或高于（0.9mmol/L）目标范围的剂量下获得疗效与耐受性的理想平衡，而至于哪些因素可提示最优治疗，目前也无绝对说法。
相对明确的一点是，老年人所需血锂水平较低，而相对较高的血锂浓度可升高慢性中毒的风险。总而言之，仍需谨慎及频繁监测血锂水平，并对任何肾脏或甲状腺方面的副作用进行反馈。
（未完待续：锂盐的安全性和耐受性）
文献索引：Malhi GS, et al. Lithiumeter: Version 2.0. Bipolar Disord. 2016 Dec;18(8):631-641. doi: 10.1111/bdi.12455.
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