研究速递 | 苯二氮䓬又捣乱？干扰氯胺酮快速抗抑郁
相比于未联用者，联用苯二氮䓬的难治性抑郁患者使用氯胺酮治疗更不顺遂，表现为起效慢和易复燃。
氯胺酮的抗抑郁起效速度显著优于主流抗抑郁药，这一发现引发了人们浓厚的兴趣，而氯胺酮甚至被称为领域内「近半个世纪以来最重要的发现」。氯胺酮单次给药的抗抑郁疗效往往呈现一过性，很多研究者试图探讨氯胺酮重复给药时的抗抑郁疗效。
例如，既往一项研究中纳入了14名18-70岁之间的难治性抑郁（既往两种不同种类抗抑郁药足量足疗程治疗未缓解）患者，于2周内静脉给予6次氯胺酮（0.5 mg/kg，周一、周三、周五各一次），并在治疗前后使用MADRS量表评估了受试者的抑郁水平。结果显示，完成研究者的治疗应答率为91.6%，缓解率为66.6%。
（Albott CS, et al. 2017）
值得注意的是，完成全部6次给药的患者中，有4人同时使用了苯二氮䓬类药物（日平均剂量为2.75mg劳拉西泮当量）。事后分析显示，联用及未联用苯二氮䓬的患者基线社会人口学及临床特征方面无显著差异；然而，联用者实现应答及缓解所需要的时间显著长于未联用者（P=0.029, 0.042），而自缓解至复燃的时间显著更短（P=0.020）。
简言之，两组患者虽可达到类似的治疗转归，但联用苯二氮䓬者的治疗过程更不顺遂，表现为起效慢和易复燃。
事实上，先前已有研究显示，苯二氮䓬可干扰氯胺酮发挥疗效。有趣的是，曾有研究者指出，氯胺酮尤其适用于焦虑性抑郁患者，因此被推测更适用于联用抗焦虑药（如苯二氮䓬）的患者。上述自相矛盾的发现提示，是苯二氮䓬类药物自身而非焦虑干扰了氯胺酮的起效。
氯胺酮是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，该药抗抑郁的确切机制尚不十分明确。有人认为，氯胺酮通过调节GABA能中间神经元上的NMDA受体，降低此类神经元对兴奋性谷氨酸能网络的调谐性抑制，进而发挥抗抑郁效应。与氯胺酮针锋相对的是，GABAA受体激动剂（如苯二氮䓬）则可增强GABA能中间神经元的抑制效应，降低谷氨酸能信号传导，阻断后者的起效。
尽管样本量较小，但这一报告与先前的证据一致。考虑到氯胺酮在难治性抑郁患者中的使用很可能逐渐铺开，无论是临床实践还是研究，联用苯二氮䓬的潜在效应均不能忽视。针对这一课题，接下来最需要的可能是一项随机对照研究。
难治性抑郁：苯二氮䓬推波助澜？
此前一项发表于J Nerv Ment Dis.的研究中，来自澳大利亚的研究者旨在确定哪些因素可导致重性抑郁症（MDD）「升级」为难治性抑郁（TRD）。在其他一系列因素之外，研究者发现，苯二氮䓬类药物可能在TRD中扮演着重要角色，而多种因素可在一定程度上解释这一相关性。
文献索引：Albott CS, et al. The Antidepressant Effect of Repeat Dose Intravenous Ketamine Is Delayed by Concurrent Benzodiazepine Use. J Clin Psychiatry 2017;78(3):e308–e309
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