多巴胺与精神分裂症的「恩怨情仇」 | 临床必备

上世纪60年代，研究者提出了精神分裂症的「多巴胺（DA）假说」：纹状体D₂系统的高DA能状态引发阳性症状，而前额叶D₁系统的DA能状态与较高级别的认知功能缺陷相关[1]。 

尽管近年来出现了氨基酸类神经递质假说、5-HT假说等新的理论，但DA假说仍在精神分裂症的病理机制及治疗中扮演着重要的角色。

一、DA及其受体：何方神圣？

多巴胺的合成过程[2]

DA能神经元通过酪氨酸泵或转运体（tyrosine transporter）摄取酪氨酸（TYR）进入神经元，在限速酶酪氨酸羟化酶（TOH）的催化作用下合成多巴（DOPA），随后在多巴脱羧酶（DDC）的作用下合成DA，通过囊泡单胺转运体（VMAT2）进入突触小泡，在神经传递中被使用[2]。

通过应用重组DNA克隆等技术，研究者确定脑内存在D₁、D₂、D₃、D₄、D₅五种DA亚型受体[3]，其中针对D₂受体的研究较多。该受体可分布于轴突终端 ，也可分布于神经元胞体-树突区域，发挥负反馈或控制调节作用[2]。

不同DA亚型受体的效应各有侧重。例如，一般认为抗精神病药物通过阻断D₂受体，起到改善精神分裂症阳性症状的作用；D₃受体的角色尚不清楚，但可能与认知、心境、情绪及犒赏/物质滥用相关[2]。

二、脑内4+1条DA能通路

 脑内的5条（a-e）DA通路[2]

长期以来，大脑内有4条已经非常明确的DA能神经通路，分别为黑质纹状体通路（a）、中脑边缘通路（b）、中脑皮质通路（c）及结节漏斗通路（d）。另外，人们也已经发现了第5条通路，涉及丘脑（e）[2]。以下简要介绍：

1. 黑质纹状体通路——抗精神病药运动副作用

从脑干黑质的DA能神经元胞体发出投射，通过轴突终止于基底神经节或纹状体。该通路为锥体外系神经系统的一部分，此通路DA缺乏可导致肌强直、运动不能、震颤等运动障碍。具有D₂受体阻断效应的药物可复制上述表现，这也可能是抗精神病药锥体外系副作用的发生机制。

2. 中脑边缘通路——精神分裂症阳性症状

该通路从脑干的腹侧盖区DA能神经元胞体发出传出纤维，投射至位于腹侧纹状体的伏隔核，对包括精神病阳性症状在内的病理现象具有重要的调节作用。增强该通路DA能可产生或加重精神病性症状，反之亦然。目前已知的可改善精神分裂症阳性症状的抗精神病药均可阻断该通路的DA能传递。此外，该通路对动机、愉快及犒赏同样具有重要的生理意义。

3. 中脑皮质通路——精神分裂症阴性症状

与中脑边缘通路类似，中脑皮质通路也是从脑干腹侧盖区出发，但却向前额叶皮质区投射；到达背外侧前额叶皮质（DLPFC）的分支调节认知及执行功能，而到达腹内侧前额叶皮质（VMPFC）的分支调节情绪和情感。研究者认为，该通路的DA活动缺陷可导致或恶化精神分裂症的阴性、认知及情感症状，而该通路的进行性退化可解释一些精神分裂症患者的症状进行性恶化和缺陷的进行性加重。

4. 结节漏斗通路——抗精神病药相关高催乳素血症

该通路从下丘脑DA能神经元发出投射至腺垂体。正常情况下，这些神经元的活动可抑制催乳素释放；使用具有DA受体阻断效应的药物（如抗精神病药）时，该通路DA能神经元活动受到抑制，催乳素释放增加，血催乳素水平升高，进而引发闭经、泌乳等副作用。

5. 丘脑通路

出现于导水管周围灰质、腹侧中脑、许多下丘脑核团和外侧臂旁核，可能涉及睡眠和唤醒机制，在精神分裂症患者中，还没有证据显示这条通路的功能异常。

三、D2受体阻断与抗精神病效应

DA假说提出数年后，人们普遍认识到具有抗精神病作用的神经安定药的关键药理学特性是其对多巴胺D₂受体的阻断。此外，阻断D₂受体的强度与阳性症状的改善程度相关，而非典型抗精神病药在这一点上并不显著优于经典抗精神病药[4]。各种常见的非典型抗精神病药物中，尤以布南色林的D₂受体亲和力更佳（见表2）。 

（点击查看大图）

部分非典型抗精神病药的体外受体亲和力 [5]

Ki 值: 对受体标识配位基的抑制常数，数值越小，抑制活性越高。#：表示IC50值（半数抑制浓度，nM）。

抗精神病药的弊端在于，药物进入体内后，被均匀地输送至全脑，并不仅仅阻断中脑边缘DA通路的D₂受体，进而引发治疗效应之外的问题，如药源性阴性症状、锥体外系反应及血催乳素升高，影响患者的总体转归。

然而，得益于非典型抗精神病药同时具备的5-HT_2A拮抗作用，D₂受体阻断相关的负面效应可得到一定程度的缓解。相关假说认为，如果非典型抗精神病药仅显示D₂阻断作用时，药物将仅结合突触后的D₂受体并阻断之（下图A）。然而，5-羟色胺—多巴胺拮抗剂（SDA）具有同时阻断D₂受体和5-HT_2A受体的双重作用，对5-HT_2A拮抗作用能够逆转其D₂拮抗作用。当D₂阻断作用被逆转以后，由SDA所导致的EPS或迟发性运动障碍则很少了（下图B）[2]。

四、疑问尚存

尽管已经历了数十年的验证，但针对精神分裂症的DA假说，目前尚存在疑问，仍待进一步探索[1]： 

• 人体血浆和脑内DA的主要代谢产物高香草酸（HVA) 研究结果缺乏一致性；

• 临床发现具有DA受体阻断作用的抗精神病药物（一代）并非对所有阳性症状患者有效，而对阴性症状和认知症状几乎无效；

• 某些二代抗精神病药物对D₂受体作用较弱，但仍有明显疗效，疗效远远滞后于D₂受体的阻滞。

……

延伸阅读

参考文献：

1. 赵靖平等, 中国精神分裂症防治指南（第二版）. 中华医学电子音像出版社. 2015

2. Stahl SM, Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed). Cambridge University Press. 2013

3. 杨宝峰, 药理学（第8版）. 人民卫生出版社. 2013

4. 喻东山等, 精神科合理用药手册（第三版）. 江苏凤凰科学技术出版社. 2016

5. 野田幸裕, Lonasen®治疗精神分裂症的药理作用机制

医脉通撰写，转载请注明出处。