苯二氮䓬单药治抑郁,靠谱吗? | 研究速递
核心发现
本项系统综述及meta分析显示,超过半数的研究中,苯二氮䓬类药物(BZD)的抗抑郁疗效显著优于安慰剂,甚至与三环类抗抑郁药(TCA)相当。
一些研究的二次分析显示,治疗药物(BZD、抗抑郁药)与抑郁患者亚组存在显著的交互作用,不同临床特征的抑郁患者可能更适合不同类型的药物。
针对抑郁程度较轻的焦虑性抑郁患者,BZD相比于抗抑郁药起效更快且耐受性更佳,或可短期使用,其剂量与治疗焦虑时相当,但仍须警惕滥用及依赖风险。
苯二氮䓬类药物(BZD)常与抗抑郁药联用,以改善抑郁患者的焦虑症状及治疗早期的一过性焦虑加重。然而,至于BZD单药治疗抑郁的疗效,相关证据尤其是新证据相当缺乏:最新的综述距今已有20年以上,所谓的系统综述也并不系统,且缺乏有关入组标准的重要信息。
例如,1978年,Schatzberg等对20项相关随机双盲研究进行了分析。研究者的结论是:尽管BZD可以提升抑郁患者的心境,但此类药物对抑郁核心症状效果相当有限。此后发表的一些综述也没有得到明确的答案。
另一方面,去年一项发表于JAMA Psychiatry的研究显示,在开始抗抑郁药治疗的同时联用BZD,对患者能否长期坚持抗抑郁药治疗似乎并无显著影响,还可能导致相当一部分患者长期应用BZD。另有研究者指出,BZD不仅无助于抗抑郁,还有可能推动抑郁迁延为难治性。
日前,来自意大利和美国的研究者开展了一项系统综述及meta分析,回顾了BZD在抑郁障碍治疗中的应用,对BZD与抗抑郁药及安慰剂的抗抑郁疗效进行了比较,尤其关注了伴显著焦虑症状的抑郁——证据显示,此类患者对常规抗抑郁药治疗的应答相对较差,而焦虑恰恰是苯二氮䓬类药物的「老本行」。
本项研究于2月21日在线发表于权威期刊Psychother Psychosom(影响因子 8.964)。
研究简介
本项研究遵循PRISMA声明,所检索的数据库包括PsycINFO、PsycARTICLES、CINAHL、the Cochrane Library、MEDLINE、Web of Science等,目标为比较BZD与抗抑郁药和/或安慰剂治疗成人抑郁障碍及焦虑性抑郁疗效的随机对照研究,文献截止日期为2017年4月。排除标准包括非随机对照设计、针对非临床人群、纳入未成年患者、受试者原发病非单相抑郁、BZD与抗抑郁药和安慰剂非直接比较等。
研究主要转归为治疗有效率,次要转归为脱落率及治疗期间出现的不良事件。统计学方法详见原文。
研究结果
共有38项研究满足入组标准,并被纳入系统综述。其中,3项研究对BZD与安慰剂进行了比较,21项研究对BZD与三环类抗抑郁药(TCA)进行了比较,13项研究同时对BZD、TCAs及安慰剂进行了比较。仅1项研究涉及了新型抗抑郁药(氟伏沙明)。
图1 BZD与安慰剂的有效率比较
(Benasi G, et al. 2018)
图2 BZD与TCA的有效率比较
(Benasi G, et al. 2018)
为进行meta分析,研究者提取了22项随机对照研究的有效率数据,涉及8组BZD与安慰剂的比较(n=1,302),以及20组BZD与TCA的比较(n=2,118)。
简言之,如图1及图2所示,BZD与安慰剂在应答率上无显著差异,与TCA同样无显著差异,无论是焦虑性抑郁还是非焦虑性抑郁均是如此。研究者还发现,针对焦虑性抑郁,精神药物治疗的有效率很低,与安慰剂无显著差异。
然而,若具体分析每项研究,有超过一半的研究显示,BZD的抗抑郁疗效显著优于安慰剂,与TCA疗效相当。12项研究显示,BZD的起效速度快于TCA。
另外值得注意的是,针对部分研究的二次分析发现了一些重要的药物 × 患者亚组交互作用,有助于明确不同药物最适宜的患者类型。例如有研究者发现,4周的治疗期内:
患者抑郁及焦虑均较轻:氯氮䓬、阿米替林均与安慰剂无显著差异。
患者抑郁及焦虑均较重:氯氮䓬、阿米替林均显著优于安慰剂。
患者抑郁较重而焦虑较轻:阿米替林优于氯氮䓬和安慰剂。
患者焦虑较重而抑郁较轻:氯氮䓬优于阿米替林和安慰剂。
仅有的一项比较BZD与新型抗抑郁药的研究中,劳拉西泮与氟伏沙明针对抑郁的有效率无显著差异,而前者的耐受性更佳。然而,该研究未设置安慰剂对照组,且治疗前2周脱落的患者未被纳入分析,故结果应谨慎解读。
安慰剂组由于治疗无效而脱落的比例最高,TCA组受试者更容易因为不良反应而脱落,BZD组受试者更容易出现困倦及认知损害副作用。
讨论
作者指出,解读上述发现存在若干困难,如研究无一在上世纪九十年代后开展,样本量普遍较小,时长差异很大(3-12周),伴焦虑症状的诊断并不确切等。然而,现有结果足以提示,BZD短期治疗抑郁或许并没有很多人所想象的那样不堪,在相当一部分研究中疗效显著优于安慰剂,甚至媲美老牌抗抑郁药,且起效更快,耐受性也更佳。然而,正如上文中的二次分析结果所示,BZD治疗抑郁可能也「挑患者」。例如,虽然存在明确的抑郁症状但程度较轻、同时焦虑较重者可能更适合使用BZD。
门诊抑郁症患者中,约一半伴有显著的焦虑症状,甚至达到共病焦虑障碍的标准。一般而言,SSRIs及SNRIs是此类患者的一线用药;然而事实上,这些患者对抗抑郁药治疗的应答相对较差,尤其是当抑郁症状较轻时,抗抑郁药的疗效甚至不优于安慰剂。针对抑郁程度较轻的焦虑性抑郁患者,没有疗效及安全性证据显示抗抑郁药优于BZD,后者反而具有起效速度快、耐受性好的优势,或可一试。
BZD在抑郁的治疗中处于边缘地位,一个重要的顾虑在于长期使用时的滥用潜力及成瘾性。事实上,对于遵医嘱使用半衰期较长的BDZ的患者而言,真正发生滥用的风险相当低。此外,抗抑郁药长期治疗也伴随着很多不良反应,如体重增加、代谢异常、性功能障碍等,部分患者在停药时也遇到了诸多困难。
综上,BZD或可作为焦虑性抑郁患者的单药治疗选择;若配合一定程度的心理干预,则有望改善患者整体的临床状况,但应优先选择那些依赖潜力较低的药物,如氯硝西泮。此时,BDZ的剂量与治疗焦虑时相当。此外,还有研究者指出,相比于按需使用,定期规律使用BZD有助于规避此类药物的某些心理风险。未来仍需进一步开展随机对照研究,以比较BZD、新型抗抑郁药及安慰剂针对焦虑性抑郁的疗效及安全性。
文献索引:Benasi G, et al. Benzodiazepines as a Monotherapy in Depressive Disorders: A Systematic Review. Psychother Psychosom. 2018 Feb 21. doi: 10.1159/000486696. [Epub ahead of print]