联合艾氯胺酮：难治性抑郁患者的新希望？ | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了宁波市第一医院季蕴辛主任及北京大学第六医院蒲城城博士，对发表于2017年12月JAMA Psychiatry的一项研究进行点评。
大约三分之一的抑郁症患者对现有抗抑郁药应答不佳；即便治疗有效，当前抗抑郁药的起效速度及治愈率也往往难以让人满意。研究显示，谷氨酸能神经传递异常参与了心境障碍的病理生理学进程，而N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂氯胺酮已在多项研究中展示了其快速改善抑郁症状的潜力。然而，氯胺酮需静脉给药，对其临床应用造成了限制。
作为氯胺酮的右旋异构体，艾氯胺酮（Esketamine）与NMDA受体的亲和力高于左旋异构体。此前已有研究显示，艾氯胺酮静脉给药可快速改善抑郁症状；目前，研究者正在研发给药更方便的经鼻剂型，用于治疗难治性抑郁（TRD）。日前，研究者开展了一项2期随机双盲安慰剂对照研究，旨在探讨艾氯胺酮经鼻给药联合口服抗抑郁药治疗TRD的疗效及安全性，该研究于2017年12月27日在线发表于权威期刊《美国医学会杂志 · 精神病学》（JAMA Psychiatry，影响因子 15.307）。
本项研究共纳入了67名TRD患者（女性38人，平均年龄44.7[10.0]岁），基线时30项抑郁症状学问卷（IDS）总分≥34，提示中重度抑郁。研究第一阶段（1-15天），这些受试者在口服抗抑郁药的基础上以3:1:1:1的比例随机分入安慰剂组、艾氯胺酮28mg组、艾氯胺酮56mg组及艾氯胺酮84mg组，每周经鼻给药2次，双盲治疗2周；第二阶段（15-74天），来自安慰剂组的28名中重度抑郁患者以1:1:1:1的比例重新随机分入上述四组，其他患者维持原治疗方案，接受开放标签治疗，给药频率逐渐减至每周一次及每两周一次。研究主要转归为每个治疗阶段基线至第8天的MADRS减分情况。
（点击看大图）
图1 各治疗组的MADRS减分情况
（Daly EJ, et al. 2017）
结果显示，艾氯胺酮三个剂量组的MADRS减分均显著优于安慰剂组（28mg: −4.2 [2.09]；56mg: −6.3 [2.07]；84mg: −9.0 [2.13]），差异均具有统计学意义，且呈现显著的量效关系（P<0.001）。开放标签期内，尽管给药频率降低，但艾氯胺酮的抗抑郁效应似乎得以维持（−7.2 [1.84]）。另外，艾氯胺酮总体耐受性良好：双盲治疗期内，艾氯胺酮组的56名受试者中仅3人（5%）因不良反应而停药。
作者认为，本项研究首次探讨了经鼻给予艾氯胺酮治疗TRD的疗效及安全性；其结果令人振奋，但仍有待更大的规模研究进一步加以确认。
文献索引：Daly EJ, et al. Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine Adjunctive to Oral Antidepressant Therapy in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2017 Dec 27. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3739. [Epub ahead of print]
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
目前的抗抑郁药治疗中，约三分之一的抑郁症患者对药物应答不佳，且多数药物起效时间慢，临床治愈率低。NMDA受体拮抗剂氯胺酮在多项研究中展示了其快速改善抑郁症的潜力，其右旋异构体艾氯胺酮作为一种新型的抗抑郁药与NMDA受体的亲和力高于左旋异构体，有着非常广阔的前景，尤其在难治性抑郁的患者中，艾氯胺酮静脉制剂可以快速改善抑郁症状。目前艾氯胺酮鼻喷剂型研究结果显示，不同剂量的艾氯胺酮对抑郁的有效率与安慰剂相比具有统计学意义，且呈现显著的量效关系，总体耐受性好。
从医生的角度来说，难治性抑郁症患者药物治疗的选择有限，且抗抑郁药的起效时间普遍偏晚，这使医生急需一种起效快、临床治愈率高的抗抑郁药来更好地治疗难治性抑郁症患者。从患者的角度来说，抗抑郁药治疗的副反应大，药物的临床治愈率不高，这使他们急需起效迅速且疗效优良的抗抑郁药物来改善症状。
在抑郁症的临床治疗实践中，宜选用快速起效、副反应小且临床效果好的治疗药物以达到快速改善患者症状、增加依从性及避免复发的效果，使患者得到最大程度的获益。而对于难治性抑郁症患者，在治疗时可联合使用不同作用机制的抗抑郁药物，或联用增效剂，来提高治疗效果。
面对疾病时，医生总希望自己有十八般兵器，而不是五把剑、三把刀，因为套路被摸清就不容易赢了。抑郁障碍作为一组高异质性疾病，可能存在不同的亚型，各亚型之间的病理过程也可能有所差异，因此可能需要不同作用机制的抗抑郁药。SSRI、SNRI大行其道多年，却因机制类似只能改善三分之二抑郁障碍患者的症状，直至新型药物氯胺酮的出现终于让精神科医生在面对难治性患者时有了一些期待。但是，静脉使用的方法让氯胺酮受到很大限制。
基于此Ella等采用随机对照试验的方法探索了抗抑郁药基础上联合氯胺酮经鼻给药对于难治性抑郁障碍的有效性和安全性，该研究发表在2017年12月JAMA psychiatry：67例受试者经过10周治疗及8周后续随访，结果发现不同剂量的氯胺酮组均优于安慰剂组，且具有量效关系，氯胺酮总体耐受性良好。
该研究对于未来的药物开发与临床应用具有很强的指导意义，但我们还需谨慎考虑氯胺酮长期疗效和安全性的问题，因为我们在该研究中看到，相比于第1天的疗效，28mg和56mg剂量组的第8天疗效有下降趋势，这种趋势是否对成瘾风险有所提示。成瘾一直是氯胺酮长期使用的一个潜在焦点问题，未来的研究也会主要关注氯胺酮长期疗效和安全性。而同样作为NMDA受体拮抗剂，氯胺酮与美金刚表现出完全不一样的临床效果，因此对于氯胺酮抗抑郁的作用机制也值得进一步的探究。
精神科治疗一直处于经验性用药的阶段，虽然近年来个体化治疗或精准治疗的呼声越来越高，但是在精神科尚未有突破性进展。目前，最大的阻碍可能还在于精神障碍的诊断分类系统。精神科诊断一直以症状学诊断为主，缺乏用于诊断的生物标志物，我们尚不清楚抑郁障碍究竟可以分为几个亚组以及不同亚组的病理机制是否各有不同。治疗对象尚不明确，如何谈及精准治疗。
对患者而言，追求疗效最大化同时副反应最小化的期望，依然无法以客观标准体现出来，不断的「试错」治疗会损耗患者的治疗期望和依从性。维持治疗的时间和复发风险的评估也无法实现客观化和标准化，所以有些需要长期服药的患者可能提前中止治疗导致复发，而有些不需要长期服药的患者可能一直不敢停药。临床中很多所谓的标准（例如维持治疗时间和药物剂量）是否是正确的，尚未可知。
在这种情况之下，我们要如何优化抗抑郁治疗？
首先，还是要强调正确诊断的重要性，比如单相抑郁和双相抑郁的鉴别，比如真性痴呆和假性痴呆的鉴别，一旦诊断错误，治疗就很难奏效。
其次，治疗开始阶段医患联盟具有非常重要的作用，首次访谈就要考虑到全病程管理和疾病宣教，每一次选药都要兼顾短期疗效/副反应和短期疗效/副反应。
再次，我们的治疗目标并非简单的不惜任何代价将抑郁症状消除，而是要以最小的代价帮助患者达到临床痊愈。在这种考虑之下，单药治疗会更为可取。
同时，我们还需要重视足量足疗程治疗，因为研究已经证实残留症状的存在会导致抑郁复发风险升高。很多时候，患者没有达到理想的治疗目标，是因为医生没有给予充分剂量的治疗药物。而对于足疗程的设定，需要考虑患者的社会心理因素影响。
最后，我们可以根据抑郁障碍患者的临床特征来推测脑内神经递质的变化，从而选择更有针对性的抗抑郁药物，虽然这种方式不能解决所有问题，但至少可以让我们不会完全盲目。
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