SSRI/SNRI疗效不佳：联用米氮平疗效存疑 | 研究速递

医脉通导读

本项多中心3期临床安慰剂对照研究显示，对于SSRI/SNRI治疗至少6周后仍存在显著抑郁症状的基层医疗患者，在原抗抑郁药基础上联用米氮平的疗效获益未达到统计学及临床显著意义，而副作用及停药风险更高。

这一发现对一些传统学术观点（如「加州火箭燃料」）构成了挑战，提示尚不能推荐将联用米氮平作为基层医疗常规的增效抗抑郁手段。

临床中，相当一部分服药依从性良好的抑郁患者对初始SSRI或SNRI治疗反应不佳，此时指南推荐的应对策略包括增加抗抑郁药剂量、换用其他抗抑郁药、联合另一种抗抑郁药或联用其他增效药物等。其中，在SSRI或SNRI基础上联用米氮平成为一种常见的选择。

米氮平是一种去甲肾上腺素能和5-羟色胺能抗抑郁药，具有中枢突触前膜α2受体拮抗作用，可增强肾上腺素能的神经传导。从理论角度出发，米氮平与SSRIs和SNRIs具有协同抗抑郁作用。已有四项研究针对抗抑郁药单药治疗和联合米氮平治疗的疗效进行比较，但结果不一。

  研究简介  

在这一背景下，英国Bristol医学院等机构的研究者开展了一项多中心临床3期安慰剂对照研究，旨在评估以下课题：对于基层医疗中SSRI或SNRI初始治疗应答不佳的抑郁患者，在此基础上联用米氮平能否带来获益。本项研究于10月31日发表于四大权威综合医学杂志之一《英国医学杂志》（BMJ，影响因子23.259）。

研究入组工作于2013年8月至2015年10月之间开展，480名受试者来自英国4个地区的106所全科医疗机构，年龄18岁及以上，女性占66%，满足ICD-10抑郁发作诊断标准，已使用SSRI或SNRI治疗6周，当前贝克抑郁问卷第二版（BDI II）得分≥14，三分之二以上属于中重度抑郁。这些受试者被随机分配接受米氮平（n=241）或安慰剂（n=239）联合原抗抑郁药治疗，其中米氮平前2周剂量为15mg/d，此后加量至30mg/d。受试者在治疗第12、24及52周时再次接受BDI II评估。

主要研究终点为随机化12周后的BDI II评分，作为连续变量进行分析；该量表得分变化幅度≥3-4分提示具有临床显著意义。次要终点包括治疗有效（定义为BDI II评分较基线下降至少50%）；治愈，定义为BDI II评分<10等，以及焦虑症状、生活质量、社会功能、治疗依从性等一系列指标。

  研究结果  

基线时，米氮平组受试者的BDI II平均[SD]得分为31.5（10.2）分，安慰剂组为30.6（9.6）分。共有431名（89.8%）受试者在12周时提供了随访数据，米氮平组及安慰剂组分别为214和217人。

主要转归方面，调整混杂因素后，经过12周的治疗，米氮平组受试者的BDI II平均[SD]得分为18.0（12.3）分，安慰剂组为19.7（12.4）分。两组抑郁症状的改善存在数值上的差异，但既未达到统计学意义（P=0.09），也不具有临床显著意义（阈值为3-4分）。事实上，米氮平增效治疗的效应量Cohen'd 0.148，提示效果微弱。

治疗12周后，患者可选择破盲，也可继续维持盲法。第24和52周时，两组的BDI II减分同样无显著差异。

表1 两组治疗前后的BDI II评分比较（Kessler DS, et al. 2018）

治疗12周后，所有次要转归对米氮平有利，但与安慰剂的差异相当小，且除GAD-7及SF-12之外均未达到统计学意义。米氮平组的依从性显著劣于安慰剂组（p=0.01）。

治疗的前12周，多数受试者的不良反应为轻度；11例导致入院的严重不良事件中，米氮平组8例，安慰剂组3例。米氮平组报告非严重不良反应的受试者多于安慰剂组，米氮平组的这些受试者中有46人停药，安慰剂组仅有9人。

预设亚组分析显示，基线抑郁严重度等因素对结果无显著影响。

  结论  

本项大规模随机对照研究显示，对于一线抗抑郁药SSRI/SNRI治疗至少6周后仍存在显著抑郁症状的基层医疗患者，在原抗抑郁药基础上联用米氮平的获益存疑，而副作用及停药风险更高。这一发现对一些传统学术观点（如「加州火箭燃料」）构成了挑战，有待后续研究进一步验证；但基于现有结果，尚不能推荐将联用米氮平作为基层医疗常规的增效抗抑郁手段。

事实上，2011年发表于Am J Psychiatry的CO-MED研究中，研究者比较了艾司西酞普兰+安慰剂、艾司西酞普兰+安非他酮缓释剂型、文拉法辛缓释剂型+米氮平治疗复发性或慢性抑郁的疗效。结果显示，联用抗抑郁药的疗效并不显著优于单药治疗，且最后一组的不良事件风险可能更高。对于初始SSRI/SNRI治疗反应不佳的患者，目前仍存在突出的未满足的治疗需求。

文献索引：BMJ 2018;363:k4218. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.k4218