权威指南一定是对的？——针对「锂盐治疗双相抑郁」的深度分析 | 文献述评

医脉通导读

基于现有证据，目前尚不足以推荐将锂盐作为双相障碍抑郁发作的一线药物，FDA也未批准锂盐治疗双相抑郁。

然而，本项综述回顾的16部主流指南中，有多达10部将锂盐推荐为双相抑郁的一线药物。分析显示，这些指南所参考的研究证据存在诸多疑点和缺陷，而Woozle效应、过度引申、信念固着三个「无心之过」可能在其中扮演了重要的角色。

上述现象并无欺骗的主观意图，但常呈现出惯性，客观上很容易对临床造成误导，可能反映了同行评审过程中的问题。无论研究作者还是期刊，均需抵御这些风险，让循证学医疗实践更「循证」。

锂盐是双相躁狂及维持期治疗的一线用药，其抗自杀效应也得到了广泛的认可。针对双相抑郁，锂盐虽然是研究证据最多的治疗手段，但疗效尚存争议，美国食品药品监督管理局（FDA）也未批准锂盐治疗双相抑郁。

然而，美国乔治华盛顿大学Tammas Kelly博士检索了全球范围内的16部双相障碍临床指南，发现其中10部指南将锂盐推荐为双相抑郁的一线药物，1部指南推荐为二线药物，5部指南的推荐等级在三线或以下。这一现象不同寻常。Kelly博士认为，以下三个「无心之过」可能扮演了重要的角色：

1. Woozle效应（Woozle effect）

指缺乏证据或无定论的原始文献被反复引用，并在这一过程中不断被强化，导致后人误认为证据确凿或已成定论。例如，原始文献中的「可能」在引用过程中不知不觉地变成了「一定」。

2. 过度引申（reference inflation）

常与Woozle效应伴随出现，指引用某篇原始文献后，由于进行了主观演绎，所得到的结论并没有真实地反映原始文献的结果。这一概念应与「引文注水」（citation inflation）相区分，后者是期刊提高自身影响因子的惯用手段。

3. 信念固着（belief perseverance）

指固守某些旧观念或旧证据，即便出现了与之冲突的新证据也不为所动，或采取忽略或苛责的态度。一旦牵扯到既往临床经验，这种现象尤其容易构成问题。

Kelly博士对这些指南给出推荐等级的依据进行了追溯回顾，并得到了一系列发现。该研究于2月9日在线发表于Bipolar Disord.。

  真实证据  

有6项指南之所以推荐将锂盐作为双相抑郁的一线药物，1993年Zornberg及Pope的综述，以及1995年Srisurapant的综述，在其中发挥了关键的作用。这两项综述所纳入的9项研究完全相同，均为针对双相障碍住院患者的交叉研究：患者首先使用安慰剂治疗5-21天，随后接受锂盐治疗。

问题在于，这两项综述均存在大量的过度引申现象。Zornberg综述中指出，9项研究中有7项显示锂盐的疗效在统计学上显著优于安慰剂。Srisurapant综述在此基础上指出，第8项研究同样显示锂盐显著优于安慰剂。然而事实上，只有1项研究真正在统计学层面比较了锂盐与安慰剂的疗效，结果显示锂盐并不显著优于安慰剂。8项研究中，锂盐疗效并非主要转归指标。两项综述均自行对结果进行了演绎解读，且并未报告相关P值。

那么，这9项研究实际上是怎样的？以下按文献发表的先后顺序列举几例：

▲ 1968年，Fieve等比较了丙米嗪与锂盐治疗双相抑郁的疗效。研究者指出，锂盐组受试者的病情平均改善了32%，但并未报告病情改善的患者比例，导致无法进行统计学分析。尽管如此，两项综述仍将该研究视为「有统计学显著性意义」的研究。

▲ 1969年，Goodwin等在研究中指出，双相抑郁患者在使用锂盐治疗后有23%「明确完全有效」，31%「明确部分有效」，15%病情恶化。作者在分析本项研究及过去有关锂盐的研究时明确写道：「当前，碳酸锂并没有被视为抗抑郁药的倾向。」本项研究也被两项综述视为「有统计学显著性意义」的研究。

▲ 1970年，Greenspan等分析了3名双相抑郁患者的儿茶酚胺代谢情况。研究者称，3名患者的病情在治疗后均有改善，但未针对锂盐的疗效进行统计学分析。事实上，仅仅基于3名受试者的数据，也无法进行可靠的数据分析。Zornberg准确地报告了上述发现，但Srisurapant则在综述中写道：「锂盐优于安慰剂。」

……

两篇综述的作者也有准确报告研究的情况。例如，针对1971年Stokes等发表于《柳叶刀》的研究，两篇综述均指出，锂盐针对双相抑郁的疗效并不显著优于安慰剂。然而，两篇综述的总体结论均有待商榷。例如，Srisurapant指出锂盐的治疗收益「令人印象深刻」（impressive），Zornberg则指出「针对双相抑郁，锂盐的疗效大大（markedly）优于安慰剂。」两组作者注意到并指出了所纳入研究的部分局限性，但仍遗漏了诸多问题。

总体而言，无论是Zornberg的综述还是Srisurapant的综述，都不能被视为对文献的荟萃分析，存在大量的过度引申。关键是，他们的综述在很大程度上「带跑」了很多指南。

  CANMAT/ISBD指南  

作为具有全球影响力的双相障碍权威指南，加拿大CANMAT/ISBD指南也推荐锂盐作为双相抑郁的一线药物。鉴于该指南对证据进行了值得赞赏的开放性的讨论，本文博士针对该指南及其所引用的证据进行了深入分析。以下简要介绍。

（横屏查看）

表1 2018年CANMAT指南双相抑郁急性期治疗推荐

加拿大/ISBD指南推荐锂盐作为双相 I 型和 II 型相关抑郁发作的一线药物，证据等级为2级。该指南明确规定：「一线推荐」要求「1级或2级疗效证据+安全性/耐受性临床支持+无治疗过程中的心境转相」，「2级证据」要求「结果置信区间宽的meta分析或一项随机双盲安慰剂/活性对照研究证据，后者每个活性治疗组样本量≥30」。

然而，事实又是如何？

针对双相 I 型抑郁，加拿大/ISBD指南的推荐基于上文介绍的Srisurapant综述，尽管该综述既非meta分析也非随机双盲对照研究，且存在大量的过度引申。

另一个疗效证据为STEP-BD研究，但该研究实际上明确指出：「治疗双相抑郁急性发作时，单用包括锂盐在内的心境稳定剂与联用抗抑郁药时同样有效，但长期康复率较低，且没有专门比较锂盐与其他抗躁狂药物的亚组分析。」事实上，该研究不仅没有专门针对锂盐的分析，锂盐组受试者数量小于30，其本身也不是一项随机双盲安慰剂对照研究，此处同样属于过度引申。

双相 I 型抑郁方面的证据同样存在诸多疑点，导致其达不到「2级证据」的标准，进而不符合「一线推荐」的要求。例如，该推荐在很大程度上基于一项为期16周的随机双盲对照研究结果，但该研究针对「有效」的定义（任意连续2周抑郁症状较基线减轻50%）值得商榷，且锂盐组只有22名受试者完成研究。

指南还引用了4项小规模「安慰剂对照研究」，但这些研究不仅受潜在Woozle效应的影响，有「以讹传讹」之嫌，还存在至少7处过度引申。另一项比较锂盐与拉莫三嗪的研究中，锂盐组只有39%的受试者完成了研究，共19人，也不满足「最低30人」的要求。

除了过度引申、「通融」阳性证据外，加拿大/ISBD指南还存在信念固着的现象，表现为对阴性证据的忽略及消极处理，包括一项1级阴性证据及一项2级阴性证据，在此不详述。

 「清流」

以下五部指南中，锂盐治疗双相抑郁的推荐等级较低，或不推荐使用：

▲ 国际神经精神药理学会（ICNP）指南中，锂盐被列为双相抑郁的四线药物，定义为「随机对照研究数据无定论或质量低」。

▲ 世界生物精神病学会联合会（WFSBP）指南直接引用了上文中Zornberg的综述，基于「不一致的结果」，将锂盐列为双相抑郁急性发作的五线药物。

▲ 德克萨斯药物治疗流程（TMAP）不推荐锂盐单药治疗双相抑郁，称只有「开放标签研究、病例系列及专家临床共识」形式的「有限数据」。

▲ 英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南不推荐锂盐治疗双相抑郁，「原因是缺乏足够的检验」。

▲ 英国精神药理学会（BAP）指南不推荐锂盐治疗双相抑郁，原因是「针对双相抑郁的急性疗效证据不佳」。

结语

本项综述显示，基于现有证据，目前尚不足以推荐将锂盐作为双相抑郁的一线治疗药物，这一点与当前相当一部分主流指南的推荐存在冲突。

指南编写者均为该领域内的权威专家，在撰写指南的过程中花费了大量的时间和精力，其奉献无疑值得赞赏。然而，Woozle效应、过度引申及信念固着对指南的影响不容小觑。这些现象主观上并无欺骗的意图，但常呈现出惯性，客观上很容易造成误导，可能反映出同行评审过程中的问题。无论研究作者还是期刊，均需要抵御这些风险，让循证学医疗实践更「循证」。

文献索引：Kelly T. Lithium and the Woozle effect. Bipolar Disord. 2019 Feb 9. doi: 10.1111/bdi.12753. [Epub ahead of print]