阿尔茨海默病伴激越的治疗：西酞普兰、喹硫平、奥氮平孰优孰劣？| 喜点评 · 第 2 期
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《喜点评》第 2 期，我们邀请到了中山大学附属第三医院 钟智勇副主任医师、广东省中山市人民医院 郭全红主治医师 和 南方医科大学南方医院 管玉青主治医师，针对一项探讨不同药物治疗阿尔茨海默病伴激越的疗效与安全性的研究进行点评。
相当一部分阿尔茨海默病（AD）患者存在神经精神症状（NPS）。其中，激越（agitation）是AD患者常见的急性综合征，常持续存在，对患者及他人构成了潜在风险。尽管非典型抗精神病药物被作为治疗痴呆患者NPS的一线药物，但此类药物在安全性及有效性方面仍存在诸多局限性，如可能升高直立性低血压的风险。
一些随机安慰剂对照研究表明，作为一种常用的选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI），西酞普兰对痴呆相关激越具有较好的疗效，有望成为抗精神病药更安全、更有效的替代药物。然而，西酞普兰与非典型抗精神病药直接比较的证据相当有限，只有一项双盲研究表明，西酞普兰与利培酮针对痴呆相关激越的疗效相当。
在这一背景下，来自意大利的一组研究者对西酞普兰、喹硫平、奥氮平治疗疗养院AD患者伴发激越的疗效及安全性进行了比较。
研究于2016年1月至10月入组了75名居住于疗养院的存在NPS的阿尔茨海默病（AD）患者，将其随机分为三组，分别接受西酞普兰（N=25）、喹硫平（N=25）、奥氮平（N=25）治疗24周。研究使用神经精神量表（NPI）激越子量表及改良阿尔茨海默病合作研究-临床总体印象量表（mADCS-CGIC）进行疗效评估，使用简易精神状态评估（MMSE）、巴氏量表及相关不良事件发生率（QTc延长、跌倒风险，直立性低血压和住院率等）进行安全性评估。主要研究结果显示：
疗效
经过治疗，大部分（n=65）患者的激越症状得到了显著或中等程度的改善。
与喹硫平及奥氮平组相比，西酞普兰组患者第8周的NPI激越子量表评分更高，但第16周和第24周时无显著组间差异。
图1 神经精神病学量表（NPI）激越子量表评分
安全性
（1）跌倒风险：与奥氮平组相比，西酞普兰治疗组患者跌倒的风险显著更低，差异具有统计学意义（P=0.012）；
（2）直立性低血压发生率及住院率：与喹硫平组和奥氮平组相比，西酞普兰治疗组直立性低血压发生率和住院率显著更低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
表1 24周安全性及有效性分析
基于研究结果，经过西酞普兰、喹硫平组和奥氮平治疗，大多数AD患者伴发的激越可获得显著或中度改善。第16周及24周时，西酞普兰与两种常用抗精神病药对激越的改善效果相当，且跌倒风险更低，直立性低血压的发生率及住院率同样更低。上述数据为痴呆伴发激越患者的个体化选药提供了参考。
文章索引：Viscogliosi G, Chiriac IM, Ettorre E. Efficacy and Safety of Citalopram Compared to Atypical Antipsychotics on Agitation in Nursing Home Residents With Alzheimer Dementia. J Am Med Dir Assoc. 2017. 18(9): 799-802.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
本文主要研究奥氮平、喹硫平与SSRIs类抗抑郁药西酞普兰对阿尔茨海默病（AD）伴发激越症状的疗效及安全性，最终发现不同治疗组均得到了较好的治疗效果，同时西酞普兰组也避免了奥氮平和喹硫平所引起的副反应，如低血压及过度镇静。
在临床中，激越症状多由妄想引起，一般采用抗精神病药治疗。而本文除了研究奥氮平和喹硫平对AD伴发激越的疗效及安全性外，也对SSRIs类抗抑郁药西酞普兰进行了研究，这为临床医生提供了新的思考方向，也是文章的创新之处。研究的不完善之处在于样本量较小，单组仅各25例。并且，入组患者研究范围也较窄，排除了严重激越、伴发明显妄想的患者。这些问题使该研究在推广方面存在局限。
事实上，AD伴发精神症状的患者，临床上非常多见，这些精神症状包括敏感多疑、被害妄想、被窃妄想、记忆力下降、睡眠节律紊乱等。对于这些精神症状。临床上一般的处理思路是采用小剂量抗精神病药治疗，苯二氮䓬类药物也可能会合并使用。
具体来说，AD伴发精神症状患者的治疗有以下几点需要注意。
一、个体化治疗。在临床中，在关注患者的精神症状的同时，也应看到患者的基本情况，如年龄、心肺功能，血糖血脂、合并疾病等，治疗时需根据患者的具体情况个体化进行用药选择。如存在代谢问题的患者慎用奥氮平，存在低血压的患者慎用喹硫平，存在慢阻肺等明显呼吸系统疾病的患者慎用心肺抑制作用较强的药物（如安定）等。
二、用药应从小剂量开始。如偏中晚期的AD、或血管性痴呆等病人，鉴于其随病程进展脑功能受损愈加明显，精神症状愈加重，睡眠节律也愈加紊乱，因此这些病人在采用第二代抗精神病药治疗时，应采用小剂量治疗，同时需要采用小剂量开始的滴定策略。
三、当患者出现明显的焦虑抑郁情绪时，建议采用SSRIs类抗抑郁药。对老年人来说，西酞普兰、舍曲林以及帕罗西汀等SSRIs类抗抑郁药具有较好的安全性优势。需要注意的是，尽量不要选择半衰期太长的药物，如对于年龄大、代谢较慢的患者，在使用氟西汀时应更为谨慎。而在伴发心血管疾病的患者中，应用氟伏沙明时应更为注意，因该药对细胞色素P450酶的影响会增加患者同时使用的其它药物的血药浓度，从而使副反应增加。
本研究提示西酞普兰与非典型抗精神病药物在治疗AD伴发的NPS中疗效相当，并且西酞普兰具有更好的安全性，这为临床医生提供了更多更好的药物选择，在个人有限的临床实践中也观察到了这种现象。但本研究样本量仍偏少，其次在起效快慢方面非典型抗精神病药物仍具有一定优势，这方面的优势在门诊个案处理上可能更加凸显，但在住院患者当中的确可以更多地尝试西酞普兰，或在NPS稳定后逐步转换为西酞普兰。
在我的门诊实践中伴随显著精神症状的AD患者也非常常见，诊疗时首先需要系统全面地评估患者存在的各种精神症状及其相应的潜在风险大小；其次需要进一步化验检查以系统排查可能的潜在病因；最后考虑干预措施，包括药物干预和非药物干预。进行药物干预时，在使用认知功能缺损的药物治疗的基础上，通常会对症使用抗抑郁、抗焦虑、抗精神病等各类药物。在药物选择上要考虑药物的有效性、安全性及起效快慢等因素，根据个案具体情况进行个体化治疗。
非典型抗精神病药物虽然在痴呆患者中应用广泛，但必须考虑药物使用的必要性、有效性和安全性，很多药物说明书也都有黑框警告，平衡利弊方可使患者最大获益。如何权衡利弊不能一概而论，而是需要个体化评估和干预。
神经心理症状（NPS）在痴呆患者整个病程中的发生率高达80-90%，是导致AD患者入住疗养院的主要决定因素。在出现NPS的患者中，约半数会出现激越，激越症状严重影响AD患者的生活质量，增加照看者的负担。目前临床上广泛应用抗精神病药物来治疗痴呆相关的NPS，但是这类药物的副作用值得关注，患者常因为跌倒、体位性低血压、代谢障碍等无法坚持服药。非典型抗精神病药副作用较传统抗精神病药少，但仍可能导致锥体外系症状，增加跌倒和感染风险，并可加重认知功能减退。
五羟色胺减少可能是导致AD患者激越症状的重要因素，已有数项研究表明SSRI类药物可改善痴呆患者的激越症状。
西酞普兰在为期6个月的临床研究期间可改善疗养院中AD患者的激越症状；西酞普兰对该组患者激越症状的疗效与喹硫平、奥氮平相当；西酞普兰治疗组患者跌倒的发生少于奥氮平组，症状性体位性低血压和入院治疗的发生率低于喹硫平和奥氮平组，差异均有统计学显著意义；CitAD研究结果提示西酞普兰治疗AD患者的激越症状需要数周才可看到治疗反应，本研究中西酞普兰组出现激越症状改善较慢（8周时西酞普兰组激越量表评分高于另外两组，但第16周和第24周时无显著差异），与CitAD研究结果一致。
本研究再次证明了西酞普兰对AD患者激越症状的有效性和安全性。但文章也提到了应注意西酞普兰在老年患者中应用可能出现的副作用，最常见的是认知减退和QT间期延长。
该研究结果与本人的临床实践相符，本人曾遇到过伴有明显激越症状的痴呆患者，经向神经心理专家请教，加用SSRI类药物治疗后获得改善。
老年痴呆患者本身常有共患疾病，在病程进展过程中可出现多种症状。在用药时应特别注意根据患者的基础疾病、合并用药情况、肝肾功能等选择药物和调整剂量，在疗效和副作用之间寻找平衡点，注意所用药物的代谢途径，避免发生药物相互作用。