哪些精神药物更适合与利福平联用？| 世界防治结核病日

医脉通导读

利福平是目前已知的最强的肝细胞色素P450酶诱导剂，可造成大量联用药物在常规治疗剂量下血药浓度不足，进而损害疗效，在慢性疾病（如精神分裂症）患者中诱发病情波动甚至复发。

患者使用利福平时，精神科医生可选择「绕道」，选用那些不经或较少经由CYP同工酶代谢的精神药物，以规避风险。下文列举了部分具有代表性的常用药物。

2019年3月24日是第24个「世界防治结核病日」，今年我国世界防治结核病日主题是「开展终结结核行动，共建共享健康中国」。结核共病精神障碍在临床中并不鲜见，很多患者需要联用抗结核药物及精神药物，以改善躯体及精神双重转归。

利福平（rifampicin, rifampin）是目前最常用的一线口服抗结核药物之一。然而，对于较少诊治结核的其他科医师而言，对利福平印象最深的很可能是该药强劲的酶诱导效应。

事实上，利福平是目前已知的最强的肝细胞色素P450酶诱导剂，可诱导CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP1A2等一系列同工酶。经这些同工酶代谢的药物与利福平联用时，常规治疗剂量下的血药浓度可能不足，进而损害疗效，在慢性疾病（如精神分裂症）患者中诱发病情波动甚至复发。

  酌情加量？ 

众所周知，绝大部分精神药物不同程度地经由CYP同工酶代谢，进而受到利福平酶诱导效应的影响。理论上，若患者正在使用利福平，大部分精神药物或应「酌情」加量。然而在临床实践中，究竟加不加，怎么加？

以奥氮平为例。奥氮平部分经由CYP1A2代谢，而利福平诱导CYP1A2，理论上可降低奥氮平的血药浓度。2019年3月19日新近在线发表的一项药代动力学研究显示，连续8天给予健康志愿者利福平600mg/d，并于第8天联用奥氮平/Samidorphan合剂10/10mg，奥氮平的药峰浓度（Cmax）较未联用利福平时下降11%，药时曲线下面积（AUC∝）下降48%。

图1 经典著作《Stahl精神药理学精要 · 处方指南》指出，联用CYP1A2诱导剂（如吸烟、卡马西平）时，奥氮平剂量或需升高

然而，奥氮平药品说明书虽指出，联用可影响CYP1A2活性的药物时，奥氮平剂量可能需要进行相应调整，但并未给予明确建议；《Stahl精神药理学精要 · 处方指南》等主流参考资料同样如此。此外，若患者同时存在其他可诱导CYP1A2活性的因素（如吸烟或联用卡马西平）时，情况将更为复杂。关键在于，奥氮平的代谢产物无抗精神病活性。

此时，奥氮平可以代表绝大部分主要经由CYP酶系代谢的精神药物的状况：理论上会受到联用酶诱导剂的影响，但临床实践中难以进行针对性的操作。

  绕过CYP酶  

事实上，联用对CYP酶活性具有广泛影响的药物时，临床医师可以直接选择「绕道」，即选用那些不经或较少经由CYP酶系代谢的药物。以下为部分具有代表性的神经精神科药物：

▲ 抗焦虑药：普瑞巴林，劳拉西泮

▲ 抗抑郁药：米那普仑，去甲文拉法辛（文拉法辛→去甲文拉法辛），低剂量氨磺必利/舒必利/左旋舒必利

▲ 抗精神病药：帕利哌酮（利培酮→帕利哌酮），高剂量氨磺必利/舒必利/左旋舒必利

▲ 抗癫痫药及心境稳定剂：加巴喷丁，左乙拉西坦，锂盐，拉莫三嗪

▲ 抗痴呆药：美金刚

其中，一些药物（如劳拉西泮和拉莫三嗪）主要经葡糖醛酸化代谢，进而得以有效规避利福平对CYP酶活性的影响。与劳拉西泮形成对比的是，利福平说明书明确指出，利福平与地西泮合用可增加后者的消除，使其血药浓度减低，故需调整剂量。然而有得必有失，劳拉西泮和拉莫三嗪对诱导或损害葡糖醛酸化的因素较为敏感。

此外，如果一种药物的代谢产物具有活性，且后者不主要经由CYP酶系代谢，那么该药与利福平联用时疗效所受到的影响也较小。例如，利培酮的活性代谢产物为9-羟利培酮，即帕利哌酮；后者主要经肾脏排泄，非CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9及CYP2C19的底物，CYP2D6、CYP3A4参与帕利哌酮的代谢也很少。因此，对于使用利福平等酶诱导剂的患者而言，利培酮及帕利哌酮可能是较合适的抗精神病药。

抗抑郁药方面，文拉法辛的情况与利培酮类似，其活性代谢产物去甲文拉法辛主要经肾脏排泄。然而在此类情况下，患者的肾功能则上升为重要的考虑因素之一。上述规律也适用于患者存在其他酶诱导因素时。

  结语  

联用可显著影响CYP同工酶活性的药物（如利福平、卡马西平）时，绝大多数精神药物的肝酶代谢可能发生改变，进而造成疗效及副作用风险的变化。

此时，如果拥有高度明确的剂量建议，医生可对药物剂量进行相应的调整。更多情况下，医生可选择「绕道」，选用那些不经或较少经由CYP酶系代谢的药物。

参考资料：

1. Falzon D , Schünemann, Holger J, Harausz E , et al. World Health Organization treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis, 2016 update[J]. European Respiratory Journal, 2017, 49(3):1602308.

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4. 奥氮平（再普乐® Zyprexa）药品说明书. http://drugs.medlive.cn/drugref/html/5028.shtml

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6. Andrade C. Drugs that escape hepatic metabolism. J Clin Psychiatry. 2012 Jul;73(7):e889-90. doi: 10.4088/JCP.12f07726. Review.

7. 利福平药品说明书. http://drugs.medlive.cn/drugref/html/15615.shtml

8. 帕利哌酮缓释片（芮达 Invega）药品说明书. http://drugs.medlive.cn/drugref/html/15459.shtml

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