褪黑素为孤独症患儿及家长带来福音 | EPA2019
华沙，波兰——一项3期临床研究及其延展期随访数据显示，褪黑素缓释剂型（以下简称「褪黑素」）可显著改善孤独症谱系障碍（ASD）患儿的睡眠质量。此外，不仅是褪黑素组患儿的外化行为改善更显著，患儿家长的生活质量也显著提高。上述结果于欧洲精神医学学会（EPA）2019年年会发表。
具体而言，3期双盲安慰剂对照研究显示，褪黑素组患儿的睡眠自基线的改善显著优于安慰剂；褪黑素组患儿外化行为评分的改善程度为安慰剂组的3倍，而患儿父母的生活质量及对孩子睡眠的满意度也显著提升。
开放标签的随访研究中，相比于基线，持续使用褪黑素治疗的患儿睡眠时间更长，入睡更快，连续睡眠的时间也更长。并且，父母生活质量的改善及对孩子睡眠的满意度在随访期内也得以延续。
研究者指出，上述两项研究显示，褪黑素不仅在短期内有效，长期同样能够为ASD患儿带来获益，甚至对照料者也有好处。
患儿获益
ASD患儿常存在外化行为，包括活动过多及攻击性等，且与ASD患儿的睡眠质量呈显著负相关。
为评估褪黑素用于ASD患儿的疗效及安全性，研究者开展了一项多中心3期研究，纳入了伴有睡眠损害的ASD及其他神经发育障碍患儿，并对活性药物与安慰剂进行了比较。其中睡眠受损定义为在超过3个月的时间内有≥60个夜晚连续睡眠时间≤6小时，和/或睡眠潜伏期≥30分钟，且对基本的睡眠卫生及行为干预反应不佳。
经过2周的导入期，来自美国及欧洲24个研究中心的125名患儿以1:1的比例随机分入褪黑素2mg或安慰剂组，治疗3周；随后使用褪黑素2mg或5mg，治疗10周。3期临床研究总时长为13周。
此后，活性药物组及对照组受试者均进入开放标签随访期，使用褪黑素2mg或5mg，治疗18周；随后使用褪黑素2mg、5mg或10mg，治疗78周。治疗结束后，所有患儿进入为期2周的药物洗脱期。
最初13周治疗结束时，基于自评版长处和困难量表（SDQ），褪黑素组患儿的总睡眠时间相比于安慰剂组有显著的改善，差异在第3周（P = .006）及第13周（P = .034）均达到统计学意义。
此外在13周后，基于SDQ儿童外化行为量表，褪黑素组患儿外化行为的改善也显著优于安慰剂（P = .021）。SDQ外化得分下降≥1个单位的受试者比例方面，褪黑素组为53.7%，而安慰剂组仅为27.7%（OR 3.03; P = .008）。
父母也获益
为评估褪黑素治疗对患儿父母的影响，研究者使用世界卫生组织幸福指数（WHO-5）进行了评估。
研究者发现，无论第3周（P = .03）还是第13周（P = .01），褪黑素组患儿父母生活质量自基线的改善均显著优于安慰剂组。另外，基于综合睡眠障碍指数（CSDI），褪黑素组患儿父母对孩子睡眠模式的满意度也显著更高，包括3周（P = .004）及13周后（P = .005）。
研究者表示，患儿父母对褪黑素治疗后孩子的睡眠情况相当满意，以至于「研究结束后，他们还会问我们，『我们能继续用这个药吗？这个药在哪儿能买到？』」
研究者在壁报中报告了开放标签随访的结果，指出双盲安慰剂对照阶段观察到的治疗获益仍在持续：对于连续使用褪黑素治疗52周的41名患儿而言，其睡眠时长较基线时延长62.08分钟（P = .007），入睡所需时间较基线时缩短48.6分钟（P < .001），连续睡眠时间较基线延长89.1分钟（P = .001），总体睡眠质量较基线显著改善（P < .001），夜间觉醒次数下降超过50%（P = .001），均具有统计学意义。
另外，父母对孩子睡眠的满意度、生活质量及自身睡眠情况均有显著改善，与基线相比于具有统计学意义。
缓释褪黑素总体安全，最常见的治疗相关不良事件为疲乏（5.3%）及心境不稳（3.2%）。
就缓释褪黑素的剂量而言，研究者将患儿分为三组：
▲ 对于大约三分之一的患者，2mg即可发挥较好的疗效；
▲ 大约50%的患者需要使用5mg；
▲ 20%-22%的患者需要用到10mg，方可获得较好疗效。
长期效应未知
作为对本项研究的评论，纽约长老会医院儿童睡眠及呼吸障碍中心主任Haviva Veler博士认为，本项研究「及时且质量很高。」
同时，Veler博士也指出，褪黑素是一种很强的睡眠诱导药物，但维持睡眠的作用相对较弱。如果为了实现全程助眠效果而在整个夜间维持较高的褪黑素水平，其长期效应需要进一步评估。此外，本项研究使用的量表容易受到回忆偏倚的影响。
Veler博士表示，针对存在睡眠问题的ASD人群，她「肯定会推荐使用长效褪黑素」，但她也在等待更多的有关副作用的信息。
信源：Melatonin Benefits Kids With Autism, Ups Parents' Quality of Life - Medscape - Apr 15, 2019.
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