口服氯胺酮能否治抑郁？| 研究速递

医脉通导读

口服氯胺酮似乎可以显著改善抑郁症状，效应量中到高，但起效可能需要2-6周，相比于传统口服抗抑郁药无优势。口服氯胺酮的抗自杀效应及针对难治性抑郁的疗效证据不足，有待进一步探讨。

口服氯胺酮的耐受性总体良好，极少出现解离副作用，但可能与氯胺酮口服生物利用度低及研究对副作用的监测不足有关。

基于现有证据，尚不能推荐口服氯胺酮治疗抑郁，尤其是考虑到存在较高的监管风险。

近年来，氯胺酮已逐渐成为抗抑郁领域新贵。大量证据显示，静脉输注氯胺酮可在数小时内显著改善难治性抑郁患者的抑郁症状及自杀观念，效应量可观（Cohen d, 0.9-1.2），且单剂氯胺酮（40分钟内静脉给予0.5mg/kg）的疗效可持续4-10天。并且，静脉输注氯胺酮的总体耐受性及安全性良好，患者通常仅出现轻度、自限性的解离症状及血压升高。

目前，静脉输注被视为氯胺酮抗抑郁给药途径的金标准，但此种给药方式的可行性、可及性及可扩展性却有限，对临床应用构成了限制。事实上，有研究者对氯胺酮的其他给药途径进行了评估，如口服、舌下、经鼻、肌内、皮下给药等，但现有证据仍相对有限。

如果氯胺酮能像其他绝大部分抗抑郁药一样，可通过口服发挥抗抑郁效应，且保留静脉给药的一系列独特优势，则有望在有效监管下为更多的患者带来获益。

  研究简介  

在这一背景下，加拿大多伦多大学等机构的研究者完成了一项系统综述，旨在评估口服氯胺酮治疗单双相抑郁的疗效、安全性、耐受性及剂量范围。本项研究于4月16日在线发表于J Clin Psychiatry. 。

研究者系统检索了MEDLINE/PubMed、EMBASE及Google学术数据库，对2018年7月前以英文发表的相关文献进行了回顾，并最终纳入了13篇文献，包括2项概念验证性随机对照研究（RCT，n=68）、1项前瞻性开放标签研究（n=14）、5项回顾性病例研究（n=141）及5项个案报告研究（每例报告包含1-4名患者），共223名患者。

研究者对这些研究中口服氯胺酮的疗效、耐受性、安全性、剂量范围、抗自杀效应、起效时间、针对难治性抑郁的疗效及研究质量/偏倚风险进行了分析。

  研究结果  

研究主要发现如下：

▲ 两项随机对照研究中，口服氯胺酮均显示出了抗抑郁效应，效应量为中到高。问题在于，此时氯胺酮的起效速度相当之慢，具有统计学意义的抑郁症状改善在用药2-6周后方可观察到，相比于传统口服抗抑郁药已无优势。此外，由于缺乏足够的意向治疗分析及副作用监测，两项RCT均存在很高的偏倚风险。

▲ 口服氯胺酮的快速（24小时内）抗抑郁效应仅见于回顾性质的研究。个案报告中，部分患者的确对首次口服氯胺酮很快产生了反应，但这种现象更倾向于特例而非一般规律。作者认为，口服氯胺酮的抗抑郁表现很可能与传统抗抑郁药相当。

▲ 抗自杀效应方面，氯胺酮口服与静脉给药也存在显著差异。目前，仅有锂盐、氯氮平及静脉输注氯胺酮明确显示出了抗自杀效应；本次文献回顾中，仅有3名患者报告了口服氯胺酮的抗自杀效应，而大部分研究并未专门分析氯胺酮的效应，故疑问尚存。口服氯胺酮针对难治性抑郁的疗效情况类似。

▲ 不同研究中，口服氯胺酮的剂量及频率差异很大，剂量从0.5mg/kg到7.0mg/kg不等，服药频率从每天三次到每月一次不等。大部分研究的给药方案为1-2mg/kg，每1-3天服药一次。

▲ 最为一致的结果是，这些研究均未报告具有临床显著意义的不良反应，所观察到的副作用均为轻度及一过性。值得注意的是，口服氯胺酮时极少出现静脉给药时相当常见的解离效应。然而，这一现象可能与氯胺酮口服生物利用度低及副作用监测不足有关，故仍需要更大规模的系统评估。

由于仅纳入了两项小规模RCT，研究者未进行meta分析。

  评论  

研究者指出，现有证据不足以支持口服氯胺酮治疗抑郁。虽然耐受性似乎较好，但口服氯胺酮可能需要2-6周方可起效，速度远远不及静脉给药时的数小时，抗自杀效应及针对难治性患者的疗效也不甚明确。未来仍需开展设计精良的RCT，以评估口服氯胺酮抗抑郁的量效关系、起效速度、抗自杀效应及针对难治性抑郁的疗效。

另一个不容回避的问题在于监管。静脉输注氯胺酮需要在医院或诊所开展，娱乐性应用或滥用的风险可得到管控。然而，患者在家中口服氯胺酮时，形势则严峻得多。综合考虑，在获得强有力的支持性证据之前，不能推荐口服氯胺酮常规治疗抑郁。

文献索引：Rosenblat JD, Carvalho AF, Li M, et al. Oral ketamine for depression: a systematic review. J Clin Psychiatry. 2019;80(3):18r12475.

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