医脉通导读 从进化学角度出发，弓形虫可能通过操纵受感染个体出现精神分裂症的典型临床表现（如社会认知损害、阴性症状等），逼迫其主动离开或被赶出所在社群，升高被捕食的风险，以促进自身繁衍。 就生活质量及功能而言，精神分裂症患者的预后仍不理想，且预期寿命较一般人群缩短约14.5年。过去几十年间，上述情况几无改观。更好地了解精神分裂症的病因，有望为研发新的治疗手段铺平道路。 精神分裂症具有遗传性，但人们始终未能得到确切的遗传生物学结论。研究者多次发现，免疫相关基因在精神分裂症的发病中扮演了重要角色，尤其是与主要组织相容性复合体（MHC）相关的基因。从进化角度出发，高危基因在损害个体繁衍能力的情况下为何仍能留在基因池中，人们所知甚少，导致精神分裂症成为「进化之谜」。 刚地弓形虫（Toxoplasma gondii，以下简称「弓形虫」）属于原生生物，可感染恒温动物；越来越多的证据显示，某些精神分裂症病例与弓形虫潜伏感染相关。数据显示，携带弓形虫抗体的个体罹患精神分裂症的风险为未携带者的2.7倍，这一风险幅度超过任何单个高危基因。鉴于全球有大约20亿人存在弓形虫感染，且弓形虫感染本身与个体的MHC基因构成相关，有必要细致探讨背后的秘密。 弓形虫的逼迫 弓形虫的生殖周期很复杂，猫科动物是有性生殖的终宿主。猫粪中含有卵囊，可经口感染中间宿主；经无性繁殖产生的缓殖子可进入中间宿主的大脑、心脏及其他器官，形成包囊并终生存在；受感染的动物被猫科动物捕食后，弓形虫的生殖周期即宣告完成。 弓形虫具有通过主动操纵中间宿主行为而为自身繁衍服务的潜力。研究发现，感染弓形虫的啮齿类动物对捕食者的警觉性下降。尤其惊人的是，感染弓形虫的大鼠失去了对猫尿气味的先天性回避；恰恰相反，它们会以近乎「自杀」的方式接近存在猫（尿）气味的场所，进而增加了被捕食的可能性。 针对啮齿类动物的研究证据显示，寄生虫可操控宿主的多巴胺代谢，并影响谷氨酸能神经通路，上述变化与目前精神分裂症的神经递质模型完全一致。 然而，弓形虫感染人类时的行为学表现意味着什么？精神分裂症是否可视为寄生虫操控行为的可能的表型？ 大部分研究者认为，人类感染弓形虫纯属意外。然而从进化角度出发，人类祖先完全可能成为与今天的啮齿类动物一样的中间宿主。弓形虫对人类的操控可能旨在将个体从社区中隔离出来——对于智人等群居物种而言，一旦「落单」，被捕食的风险即大大增加，弓形虫即可达到它的目的。 精神分裂症的很多「核心」症状均支持上述观点：弓形虫操控被感染的个体，产生特定的症状表型，最终导致患者被社会隔离。例如： ▲ 社会认知损害可导致患者坚信他人存在不良企图，产生被害性质的观念，导致主动的社会隔离或针对妄想对象的攻击行为，最终被社会边缘化。 ▲ 阴性症状，如情感平淡、淡漠及动机缺乏，也可导致患者被他人排斥。 ▲ 很多患者无法从社交互动中得到奖赏感，进而与社会渐行渐远。 综合考虑各种因素，有理由假设，精神分裂症的典型临床表现可能是为寄生虫的生物学利益服务的，如通过强迫个体主动离开或被赶出所在社群，增加其被捕食的风险，促进自身繁衍。 对治疗的启示 目前，精神分裂症的治疗主要依赖于抗精神病药的抗多巴胺能效应。有趣的是，一些抗精神病药也具有抗寄生虫效应，其化学结构与自然环境下生成的某些植物抗寄生虫成分存在相似之处。这也导致人们猜测，药物的抗精神病疗效可能在一定程度上与其抗寄生虫效应有关。然而，现有抗弓形虫感染的药物似乎不能改善精神分裂症的症状。 寄生虫的操控行为在自然界中广泛存在，但这一因素是否为人类疾病的病因，目前研究仍明显不足。事实上，有关寄生虫-宿主互动关系及其他进化学知识仍停留在教科书层面，临床医生及药厂对寄生虫潜在影响的了解很有限。 然而，基于上述进化学观点，精神分裂症或可被视为人类祖先的一种「遗迹」：那个时候，人类还很容易成为大型猫科动物的盘中餐。未来针对精神分裂症的研究或可讨论弓形虫感染、与社会隔离相关的临床症状、MHC相关遗传因素及其他免疫相关基因（如DISC）之间的相关性；其中， 一些基因在人类进化中得到了正向的选择。 最终一种可能的大结局是：人们研发出了对抗潜在弓形虫感染的药物，实现了精神分裂症的对因治疗，而非继续反复纠结于治标的手段。 文献索引：Brüne M. Schizophrenia as parasitic behavior manipulation: can we put together the pieces of an evolutionary puzzle? World Psychiatry. 2020 Feb;19(1):119-120. 点击「阅读原文」可查看及检索历史文章。