苯二氮䓬何以「沦落」至此？——针对此类药物的五个误解 | 专家视角
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上世纪六十年代，苯二氮䓬类药物（以下简称「苯二氮䓬」）首次作为抗焦虑药进入临床，并被视为巴比妥及甲丙氨酯的安全替代品而得到了广泛应用。然而，经过十年的临床应用，一个事实越发清晰——苯二氮䓬有可能被滥用，舆论的钟摆也开始转向怀疑。
时至今日，苯二氮䓬通常被视为一类「危险」的药物，有滥用及成瘾潜力。指南反对将此类药物作为一线或长期治疗；警告苯二氮䓬有依赖、滥用、成瘾、耐受风险及危险性几乎成为文献的标准操作，即便作者重点探讨的是其他话题；支持使用苯二氮䓬的医生则可能遭到来自同行及学术机构的抨击。
然而，关于苯二氮䓬的安全性，以及依赖及误用潜力，大量相关文献其实并不是这样说的。
尽管苯二氮䓬的确显示出了一系列问题，包括认知损害及精神运动障碍，妊娠期潜在风险，以及严重和/或长时间的戒断综合征，但人们并不能证实，此类药物是构成滥用的主要药物，或通向其他药物滥用的「入门药物」。上世纪八十及九十年代，一系列综述对数据库进行了审查，美国精神医学学会（APA）也参与其中。这些综述共纳入2,000多篇文献，既有人类研究，也有动物研究。作者得到的结论是：苯二氮䓬并不会显著强化自身使用，也并非被广泛滥用的药物；即便的确被滥用，也几乎总是发生在同时滥用酒精、阿片类药物或其他镇静助眠药的个体中。
2005年，O’Brien在其探讨苯二氮䓬滥用及依赖性的综述中指出，苯二氮䓬通常是一种「继发滥用药物」，主要用于增加另一种物质带来的愉悦感，或拮抗其他药物的不良反应。正常使用苯二氮䓬导致成瘾的案例很少。尽管探讨这一主题的大多数文献都有一定的年头，但并不过时；它们只是被忽视了。
人们针对一类安全有效的药物的偏见为何如此根深蒂固，目前并不完全清楚，这本身就是一个值得研究的课题。其中一个原因可能是，各大制药公司早已抛弃了苯二氮䓬，并转向抗抑郁药，使得前者几乎无人为其代言。针对阿片类药物滥用者同时滥用苯二氮䓬的担忧，则可能是促使医生回避使用苯二氮䓬的另一个因素。
在这种舆论大气候下，围绕苯二氮䓬的讨论常常模糊了其临床药理学的重要特性，或使用不准确的贬义词描述它们。针对此类药物，缺乏足够依据的观点很多，以下讨论五个例子，本文作者认为这些观点尤其有害——
1. 治疗焦虑障碍时，苯二氮䓬很容易被滥用。
苯二氮䓬发挥镇静作用时的起效潜伏期很短，使其受到了物质滥用者的青睐。然而，苯二氮䓬并不容易被那些没有滥用史的人所滥用。将有滥用史及无滥用史人群的风险混为一谈，会对焦虑障碍患者造成污名，并导致其无缘接受可能让其生活得更好的治疗。
2. 误用（misuse）苯二氮䓬处于药物滥用（abuse）的谱系上，发展为典型滥用或成瘾的风险很高。
误用指一切偏离医嘱处方的用药方式，包括服用多于或少于医嘱的药物等。成瘾（ICD-10称之为依赖）则由一组行为所定义，如固执地使用活性物质而不顾其明显的危害性后果等。误用苯二氮䓬很常见，估计占全部使用的17%。然而，患者之所以偏离处方使用苯二氮䓬，绝大多数情况下都是为了控制症状造成的痛苦，而非获得额外的快感；并且，没有证据表明误用可能导致滥用。
滥用及成瘾应通过针对药物滥用的治疗加以解决，而误用却是一类异质性更高的复杂现象，涉及处方不合理，医患沟通不佳，以及患者不恰当地试图借助药物消除其他药物的所有负面影响等。然而，警惕性过高的医生可能会自动地将那些未完全遵医嘱用药的患者视为药物滥用者，要求其减停苯二氮䓬，进而造成不良后果。
3. 由于潜在的疗效耐受，患者倾向于增加苯二氮䓬剂量，故不宜长期使用。
一种常见的观点是，长期使用苯二氮䓬与抗焦虑效应的耐受及随后的加量有关。然而基于越来越多的证据，情况恰恰相反：长期治疗可带来持续的抗焦虑获益，无需加量。
然而另一方面，苯二氮䓬的镇静及精神运动效应确实可产生耐受性。未能有效区分不同效应的变化趋势，可能是拒绝使用苯二氮䓬或让急性期疗效良好的焦虑患者减停苯二氮䓬的出发点。
4. 苯二氮䓬过量非常危险。
事实上，苯二氮䓬单独使用时是最安全的精神药物之一，大多数苯二氮䓬的半数致死量（LD50）在数千mg/kg之间；即便是毒性可能较大的阿普唑仑，LD50估计也在300-2000mg/kg之间。然而，与酒精或阿片类药物联用时，苯二氮䓬会显著提高这些本已危险的物质的杀伤力。
对于绝大多数被处方此类药物的焦虑障碍患者而言，苯二氮䓬都是安全的，但这一点被一些常用的表述所模糊化。例如，如果一名多重物质滥用患者死亡，且使用了阿片类药物与苯二氮䓬这一致命组合，针对该患者的描述则可能是「与苯二氮䓬相关的死亡」。
5. 长期使用苯二氮䓬会通向「依赖」。
依赖（dependence）一词几乎总是带有贬义，若含糊其辞或使用标准不一致，对患者可能不公平。ICD-10中的「药物依赖」本质上是一种成瘾综合征，但依赖也可能被用于描述慢性戒断综合征，而后者可发生于很多药物的停药过程中，本身并非成瘾征象。
焦虑障碍患者在长期使用苯二氮䓬后减停可能出现停药综合征，如反跳性焦虑，而这可能是医生拒绝长期使用此类药物的原因之一。事实上，「依赖」经常在缺乏明确定义的情况下，被用于那些长期使用苯二氮䓬但客观上并无任何物质滥用行为特征的患者身上。这些患者被贴上「依赖」的标签，因为他们可能会出现戒断综合征，并被告知必须通过摆脱药物加以应对。
焦虑的患者被仓促地告知自己「药物依赖」了，需要停用一种有效的抗焦虑药物，然后在停药时遇到一些困难，这个局面其实并不令人意外；然而，医生可能会将患者的这种困境解读为「这药从一开始就不该用」。
是时候回归循证学证据及概念的严谨性上了。苯二氮䓬治疗焦虑障碍非常有效，但并非对所有人都有效，有潜在危险性，且最好与针对性的心理治疗结合使用。多重物质滥用中经常可以看到苯二氮䓬的身影，但这不应使我们对此类药物的合理应用视而不见。
有效区别滥用、成瘾/依赖、误用及生理依赖可能比较困难，但其实是有证据支持的，并且对临床很重要。如果将上述现象混为一谈，将对苯二氮䓬、处方苯二氮䓬的医生及使用苯二氮䓬的患者带来长期的污名。
本文作者号召大家，基于循证学证据重新评估苯二氮䓬的益处及风险，摒弃那些经不起审视的「传统智慧」。
文献索引：Silberman E, Balon R, Starcevic V, Shader R, Cosci F, Fava GA, Nardi AE, Salzman C, Sonino N. Benzodiazepines: it's time to return to the evidence. Br J Psychiatry. 2020 Oct 12:1-3. doi: 10.1192/bjp.2020.164. Epub ahead of print. PMID: 33040746.
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