预示锂盐疗效理想的六个临床特征 | 研究速递

医脉通导读

本项纳入71项研究、超过12,000名双相障碍患者的系统综述及meta分析显示，以下六个临床特征可预测锂盐治疗反应更佳：躁狂/轻躁狂→抑郁→发作间期的发作顺序占主导；无快速循环现象；无精神病性症状；双相障碍家族史阳性；使用锂盐治疗之前的病程较短；起病年龄较大。

体重指数及其他一些临床变量也可能与锂盐治疗反应有关，但现有证据效力弱，仍需开展更多研究加以确认。

鉴于现有研究存在一系列局限性，上述临床特征或宜「打包」对待，即同时存在多个变量的患者使用锂盐治疗反应佳的可能性较高；将其中某个单独的变量视为独立预测因素时均应谨慎。

临床工作中，双相障碍患者对锂盐的治疗反应差异很大，探索可预测锂盐疗效（如有效率更高或症状改善幅度更大）的临床特征具有重要意义。既往有研究者对相关证据进行了回顾，但这些文献回顾不够系统，不满足系统综述和荟萃分析的PRISMA声明，且最新的一篇meta分析发表于2005年，距今已有14年之久。

研究简介

在这一背景下，英国伦敦大学学院及牛津大学的研究者合作完成了一项新的系统综述及meta分析，旨在探寻可预测双相障碍患者对锂盐治疗反应更佳的临床特征。本项研究在线发表于Acta Psychiatr Scand.。

简言之，研究者对EMBASE、Medline及Web of Science进行了全面检索，目标为2018年7月前收录的相关英文研究文献，并使用谷歌学术补充了参考文献中的相关文章。符合入组标准的研究均被纳入系统综述；有至少2项研究探讨了同一个潜在预测因素时，即开展meta分析。对于使用二分法转归指标（有效/无效）的研究，使用比值比（OR）分析结果；对于使用连续变量转归指标（量表减分）的研究，使用标准化均数差（SMD）分析结果。具体研究设计详见原文。

研究结果

研究者从3,897条检索结果中筛选出71项满足全部入组标准的研究，共纳入了超过12,000名双相障碍患者。研究者对这些研究进行了系统回顾，并针对其中44项开展了meta分析。

总体而言，共有19个临床变量的预测效应在至少2项研究中得到了探讨：研究开始时的年龄；起病年龄；锂盐治疗前的病程；锂盐治疗前的心境事件发作次数；锂盐治疗前的入院次数；双相障碍亚型（I 型 vs. II 型）；占主导的心境事件发作顺序（躁狂/轻躁狂-抑郁-间期[MDI] vs. 抑郁-躁狂/轻躁狂-间期[DMI]）；连续循环（一年＜4次发作，无心境正常期）；心境事件发作顺序不规律；快速循环；基线发作（躁狂 vs. 抑郁）；占主导的心境事件极性（躁狂 vs. 抑郁）；心境障碍家族史；双相障碍家族史；锂盐治疗有效家族史；酒药使用史；精神病性症状；性别；体重指数（BMI）。

图1 森林图：临床变量与锂盐治疗反应（SMD）的相关性

图2 森林图：临床变量与锂盐治疗反应（OR）的相关性

其中，以下六个临床变量可预测锂盐治疗反应更佳（注意OR与SMD的区别）：

一、躁狂/轻躁狂-抑郁-间期的发作顺序占主导

针对6项研究、共340名患者的分析显示，MDI患者使用锂盐治疗有效的可能性为DMI患者的4倍以上（OR 4.27; 95%CI 2.61-6.97; p<0.001）。研究异质性低（I² = 0.0%; p=0.680）。

二、无快速循环现象

针对9项研究、共1,442名患者的分析显示，快速循环患者使用锂盐治疗有效的可能性较无快速循环患者低70%（OR: 0.30; 95% CI: 0.17-0.53; p<0.001）。研究异质性中（I² = 37.5%; p=0.119）。

三、无精神病性症状

针对8项研究、共1,066名患者的分析显示，存在精神病性症状的患者使用锂盐治疗有效的可能性较无精神病性症状者低48%（OR: 0.52; 95% CI: 0.34-0.79; p=0.002）。研究异质性中（I² = 42.8%; p=0.093）。

四、双相障碍家族史阳性

针对10项研究、共1,454名患者的分析显示，双相障碍家族史阳性的患者使用锂盐治疗有效的可能性较双相障碍家族史阴性患者高61%（OR: 1.61; 95% CI: 1.03-2.52; p=0.036）。研究异质性中（I² = 43.5%; p=0.068）。

然而，针对8项研究、共714名患者的分析显示，心境障碍总体家族史与锂盐治疗反应无显著相关性（OR: 1.13; 95% CI: 0.75-1.69; p=0.560）。

五、锂盐治疗前的病程短

针对5项研究、共931名患者的分析显示，锂盐治疗前的病程短，即更早使用锂盐，与锂盐疗效更佳显著相关（SMD=-0.26; 95% CI: -0.41 ~ -0.12; p<0.001）。研究异质性低（I² = 0.0%; p=0.701）。

Kessing及其同事开展的一项纳入4,714名双相障碍患者的研究同样显示，首诊即开始使用锂盐的患者治疗无效的可能性显著低于更晚使用锂盐者（HR 0.87, 95%CI 0.76-0.91, p<0.0001）。

六、起病年龄大

针对14项研究、共2,063名患者的分析显示，起病年龄与锂盐治疗反应显著相关，起病较晚者疗效更好（SMD=0.17; 95% CI: 0.02-0.33; p=0.029）。研究异质性高（I² = 58.3%; p=0.003）。

这些研究中，有4项研究发现年龄增加与锂盐治疗有效率高显著相关，1项研究发现年龄增加与锂盐治疗有效率低显著相关。

此外，有2项研究探讨了体重指数（BMI）对锂盐治疗反应的预测效应，共纳入336名患者。两项研究均显示，BMI较低与锂盐治疗反应更佳显著相关（汇总SMD -0.61; 95% CI: -0.90 ~ -0.32; p<0.001）。研究异质性低（I² = 0.0%; p=0.111）。

与此同时，锂盐治疗前的心境事件发作次数少（SMD: -0.42; 95%CI: -0.84, -0.01; p=0.046），使用锂盐前的住院次数少（SMD: -0.40; 95%CI: -0.81, 0.01; p=0.055），以及锂盐治疗有效家族史阳性（OR: 10.28; 95%CI: 0.66, 161.26; p=0.097），也可能是锂盐治疗反应更佳的临床预测因素，但现阶段证据效力尚弱。

结论

研究者指出，本项研究发现了六个可预测锂盐治疗反应更佳的临床变量，包括特定的心境事件发作顺序（躁狂/轻躁狂-抑郁-间期）、无快速循环、无精神病性症状、双相障碍家族史阳性、锂盐治疗前的病程短、起病年龄大。体重指数及其他一些临床变量也可能与锂盐治疗反应有关，但仍需要更多证据。

此外，本项研究也存在一些局限之处，如所纳入的研究很少探讨这些临床变量之间的独立性及相互关系；这些变量所预测的究竟是锂盐治疗更有效，还是双相障碍病程本身更趋向于良性，基于现有证据难以区分等。就目前而言，这些临床变量或宜「打包」看待，即同时存在多个变量的患者使用锂盐治疗反应佳的可能性较高；将其中任何一个单独的变量视为独立预测因素时均应谨慎。

文献索引：Hui TP, Kandola A, Shen L, Lewis G, Osborn DPJ, Geddes JR, Hayes JF. A systematic review and meta-analysis of clinical predictors of lithium response in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2019 Aug;140(2):94-115. doi: 10.1111/acps.13062. Epub 2019 Jun 30. PMID: 31218667; PMCID: PMC6772083.

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