为什么不建议你用喹硫平治疗普通失眠？| 文献述评
医脉通导读
配合恰当的监测，喹硫平有望为共病精神分裂症或心境障碍的失眠患者带来帮助。此外也有一些证据显示，喹硫平可用于改善创伤后应激障碍（PTSD）患者的梦魇及失眠。
然而，针对一般的原发性失眠患者，喹硫平的疗效证据有限而副作用却很明确，即便低剂量使用也有副作用，故不宜作为常规助眠药物。多个学术机构，包括美国糖尿病学会、美国精神医学学会、美国临床内分泌学家协会、北美肥胖研究学会、美国老年医学学会等，均警告不要超说明书使用喹硫平治疗失眠。
面对因失眠而深感痛苦的患者，失眠认知行为治疗（CBTi）、改善睡眠卫生等非药物治疗的优先级应高于喹硫平，以及所有的助眠药物。如确需用药，可优先考虑FDA批准的正牌「睡觉药」。
喹硫平（quetiapine）受体作用及药理学效应复杂，临床应用广泛。除FDA正式批准的三大类适应证（精神分裂症、双相障碍、辅助治疗抑郁症）之外，喹硫平经常被超说明书使用，治疗焦虑、激越、创伤后应激障碍（PTSD），以及原发性失眠。
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相比于其他一些助眠药物，喹硫平通常被认为无成瘾性，且总体安全性良好，进而受到了很多医生的青睐。一项美国全国性的调查显示，1999-2010年间，喹硫平是美国第四大助眠药，仅次于Z药（唑吡坦、扎来普隆、艾司佐匹克隆）、曲唑酮及苯二氮䓬类药物。
然而事实上，支持使用喹硫平治疗一般人群原发性失眠的证据很少，而该药本身的副作用及滥用潜力也不容忽视。只有那些共病心境障碍或精神分裂症谱系障碍的失眠患者才适合使用喹硫平治疗失眠。
一项本月发表于Cleve Clin J Med. 的综述中，美国康涅狄格大学医学院的一组研究者就使用喹硫平治疗原发性失眠的风险展开了探讨。以下简要介绍作者的主要观点。
单药使用时，喹硫平并不产生欣快、愉悦等与药物滥用相关的效应，但可以增强或拮抗其他物质的副作用，如大麻、可卡因及海洛因。喹硫平的这种用法甚至拥有一个基于其商品名（seroquel）的专有名词——「seroquelling」。
喹硫平奖赏效应的机制尚不明确。目前认为，该药可以拮抗其他滥用物质的过度刺激效应，进而可能与误用有关。
另有报道称，喹硫平被一些人用于「自我戒毒」，即减轻酒精、可卡因、苯二氮䓬、阿片类物质的戒断反应。这一现象在既往有物质滥用史的个体中尤其突出。值得注意的是，滥用喹硫平者通常会使用很高的剂量，常导致过量中毒甚至死亡。
喹硫平的这种新型滥用模式，加之本身的代谢及心脏副作用，提示有必要注意该药在一般人群中的使用。
喹硫平的作用机制与其他第二代抗精神病药类似。然而喹硫平的特点在于，无论是自己还是其活性代谢产物去甲喹硫平，均会剂量依赖性地与中枢神经系统的一系列受体结合，进而在不同剂量下产生不同的效应。
如表1，低剂量喹硫平主要结合组胺H1受体及肾上腺素能α1、α2受体，带来镇静效应；中高剂量喹硫平可以与5-HT1A、2A、2B、2C受体及多巴胺D2受体结合，产生稳定心境及改善焦虑、深睡眠、精神病性症状的效果。
图1 喹硫平「剂量不同，效应不同」（Stahl SM, 2014）
如图1，针对这种「剂量不同、效应不同」的现象，曾有一种比喻：喹硫平>800mg/d时是「熊爸爸」，用于治疗精神分裂症；300-600mg/d时是「熊妈妈」，用于治疗心境障碍；25-100mg/d时是「熊宝宝」，用于助眠。
此外，喹硫平是众多抗精神病药中D2受体亲和力最弱的，也是从D2受体上解离最快的。这一特点可以解释，喹硫平治疗精神分裂症时为何需要较高的剂量，以及锥体外系副作用发生率为何较低。
喹硫平有速释（血药浓度达峰时间1.5小时）及缓释（达峰时间6小时）剂型；其半衰期仅6小时左右，也是所有常用第二代抗精神病药中最短的。
喹硫平速释剂型达峰时间很短，这一特点与很多「睡觉药」类似，如Z药及某些苯二氮䓬。仅仅50mg的喹硫平速释剂型达峰时的H1受体占有率即可超过90%，其镇静效应之强可想而知。
喹硫平的上述药代动力学效应也让其更容易被滥用，尤其是捣碎后经静脉注射或经鼻吸入。喹硫平还可以与其他滥用物质混合在一起，以实现更快、更强的镇静及放松效应。相比于常规口服，上述不正常的给药途径更容易诱发神经阻滞相关毒性。
代谢副作用
体重增加是第二代抗精神病药的常见副作用。氯氮平和奥氮平的体重增加副作用广为人知，而长期使用喹硫平也存在这一问题，可带来中等程度的增重（平均10kg），以及代谢综合征风险的升高。此类药物诱发体重增加的机制尚不十分明确，目前认为抗组胺能效应可导致食欲亢进。
第二代抗精神病药还会影响血糖及低密度脂蛋白（LDL）。外在的体重增加很容易被关注到，而其他代谢异常则可能成为隐蔽杀手，升高心血管疾病及卒中的风险。喹硫平可视为对代谢指标影响最大的抗精神病药之一。
低剂量也不安全
多项研究评估了低剂量喹硫平的代谢副作用。例如，Cates等纳入了43名使用低剂量喹硫平治疗失眠的患者，其中约三分之二出现了体重增加；以低于200mg/d的剂量平均治疗11个月，患者平均增重4.9磅（2.22kg，P = .037），体重指数（BMI）增加0.8 kg/m2（P = .048），变化均有统计学意义。
Carr等纳入了403名使用低剂量（平均116.8mg/d）喹硫平的个体，治疗平均44个月。结果显示，这些患者的收缩压、舒张压、BMI、体重、空腹血糖均出现了有统计学意义的升高。
Williams等纳入了534名使用低剂量（<100mg/d）喹硫平的患者，治疗至少1个月。相比于基线，受试者在治疗6个月（5.56±1.25磅）及12个月（10.58±2.20磅）时均出现了显著的体重增加。
锥体外系反应
如上所述，喹硫平与D2受体亲和力较低，且与边缘通路D2受体的亲和力高于纹状体，使得喹硫平在运动障碍副作用方面表现相对较好。
然而，发生率低并不等于没有，包括不宁腿综合征、迟发性运动障碍、静坐不能、周期性腿动等。针对双相障碍患者的研究显示，使用喹硫平治疗时的锥体外系反应发生率呈剂量依赖性，发生率约为7%-12%。
QTc间期延长
喹硫平产品标签有针对QTc间期延长的黑框警告。这一风险呈剂量依赖性。
镇静
喹硫平可缩短入睡潜伏期，这也是该药经常被超说明书用于治疗失眠的原因。除了这一场景之外，镇静对于大部分患者都是不受欢迎的副作用。
相对较少的副作用
得益于较低的D2受体亲和力，喹硫平对泌乳素水平影响较小，诱发闭经、溢乳、性功能障碍及骨质疏松的风险较低。
出于规避某些常见副作用（尤其是锥体外系反应）的考虑，一些医生倾向于为老年患者处方喹硫平。然而，第二代抗精神病药用于老年患者时本身即存在诸多风险，如心血管事件、卒中、死亡风险升高，以及痴呆患者用药后的认知功能衰退加速等。
由于具有肾上腺素能受体效应，喹硫平与体位性低血压风险升高相关，尤其是老年人。低血压所致晕厥可造成髋部骨折、一过性脑缺血等不良后果，甚至死亡。一项研究比较了四种第二代抗精神病药用于治疗40岁以上精神科患者的安全性，发现这一人群发生药物副作用的比例很高（50%），而使用喹硫平时发生副作用的风险是其他药物的2倍。并且，喹硫平用于老年人时的清除率较年轻人低40%左右。
2012年，有研究者探讨了第二代抗精神病药超说明书用药的安全性及疗效。针对喹硫平治疗原发性失眠这一课题，只有一项样本量仅13人的泰国随机双盲对照研究满足入组标准。该研究中，喹硫平的剂量为25mg，连续用药2周。结果显示，相比于安慰剂，喹硫平组总睡眠时长更长，入睡潜伏期更短，但差异均无统计学意义。
2014年，Anderson及Vande Griend通过回顾文献得到结论：当前的证据不足以确定喹硫平治疗原发性失眠的安全性及疗效——证据数量很少，样本量很小，使用客观睡眠指标者凤毛麟角。作者认为，副作用明确而疗效证据却很有限，临床不应使用喹硫平治疗失眠。
2018年，Atkin等对多种助眠药物的疗效进行了比较。作者的结论是，对于一般人群（如，未罹患其他精神障碍者）而言，支持使用喹硫平治疗失眠的证据有限。然而，如果患者同时患有喹硫平可以治疗的其他疾病，如精神病性障碍或心境障碍，则喹硫平或可一用。作者还指出，相比于其他「睡觉药」，喹硫平的依赖风险确实较低。
喹硫平治疗原发性失眠
考虑到支持喹硫平治疗一般人群失眠的证据很少，而副作用又相当确切，甚至在低剂量下也有副作用，因此使用喹硫平治疗失眠应谨慎，仅在没有其他药物可用时方可考虑一用。如确需使用，应尽可能短期处方，以避免长期副作用。对于正在使用喹硫平治疗失眠的患者，若病情允许，医生应寻求机会停药。
处方喹硫平前应权衡利弊，「利」包括改善心境、睡眠及功能水平，而「弊」则包括代谢副作用、运动副作用、滥用潜力等。年龄及共病应纳入考虑，尤其是肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压、心血管疾病个人史及家族史。考虑到喹硫平用于老年人时的清除率下降，针对65岁及以上个体使用喹硫平应谨慎。
存在QTc间期延长风险的个体，如既往罹患心脏疾病、高龄、正在使用其他可延长QTc间期的药物、电解质紊乱、心动过缓、先天性长QT综合征患者，应完善心电图及血钾检查，喹硫平剂量或危险因素变化时应复查。此外，粒细胞缺乏的征象也应加以监测。
妊娠期使用抗精神病药可能升高妊娠期糖尿病、高血压及胎儿先天畸形的风险。就喹硫平而言，有关上述风险的证据较少且存在冲突。
监测代谢指标变化
来自美国糖尿病学会等机构的监测建议如表2。针对已罹患代谢或心血管疾病的患者，以及用药后体重增加＞5%的患者，应考虑换药或密切监测。
监测运动障碍
如表2。异常不自主运动量表（AIMS）常用于监测治疗过程中出现的运动障碍。医生熟悉并善用该量表对于早期识别迟发性运动障碍（TD）至关重要。
警惕滥用潜力
需要警惕那些药物滥用风险较高的个体，如既往有物质误用或滥用史的患者，并在治疗过程中监测风险。此外，患者发生耐受的表现也应加以注意，包括剂量不断升级或寻求其他药物。
然而，相比于苯二氮䓬及Z药，喹硫平的误用、滥用及依赖风险相对较低。
配合恰当的监测，喹硫平有望为共病精神分裂症或心境障碍的失眠患者带来帮助。此外也有一些证据显示，喹硫平可用于改善PTSD患者的梦魇及失眠。
然而，针对一般的失眠患者，现有证据不支持将喹硫平作为常规助眠药物。多个学术机构，包括美国糖尿病学会、美国精神医学学会、美国临床内分泌学会、北美肥胖研究协会、美国老年协会等，均警告不要超说明书使用喹硫平治疗失眠。
面对因失眠而深感痛苦的患者，医生可以从喹硫平之外的其他选项中做出选择。药物方面，FDA正式批准的「睡觉药」可优先考虑；非药物方面，冥想、失眠认知行为治疗、改善睡眠卫生的优先级应高于喹硫平，以及所有的药物。
文献索引：Modesto-Lowe V, Harabasz AK, Walker SA. Quetiapine for primary insomnia: Consider the risks. Cleve Clin J Med. 2021 May 3;88(5):286-294. doi: 10.3949/ccjm.88a.20031. PMID: 33941603.
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