针对真实世界的难治性患者，奥氮平能否取代氯氮平？| 研究速递

医脉通导读

本项研究通过使用东亚国家的大样本数据，比较了氯氮平与奥氮平在真实世界中治疗难治性精神分裂症的有效性。结果显示，精神科入院风险方面，奥氮平的表现显著优于氯氮平；急诊就诊风险方面，奥氮平与氯氮平无显著差异。

本项研究未采用随机对照设计，未调整基线症状严重度因素（使用氯氮平的患者可能较使用奥氮平者病情更重）；然而，研究者通过设置难治性定义及评估患者既往治疗过程等手段，尽可能降低了该因素对结果的影响。综合来看，奥氮平针对真实世界难治性患者的有效性至少不劣于氯氮平，但这一结果有待日后研究加以验证。

1972年，氯氮平正式进入精神科临床，不仅成为日后研发非典型抗精神病药的「模板」，还因其卓越的疗效被视为难治性精神分裂症治疗的金标准。据描述，一些患者在使用氯氮平后出现了「唤醒」（awakening）现象——除阳性症状显著改善之外，认知、人际、职业功能也恢复至近乎正常的水平。此外，氯氮平还是唯一一种被证实可降低精神分裂症患者自杀风险的抗精神病药，在降低患者攻击性方面也有独特优势。

然而，氯氮平可能也是不良反应最多、最复杂的抗精神病药之一，曾因致命不良反应而被撤市。时至今日，该药的一系列副作用风险，尤其是中性粒细胞缺乏、癫痫、心肌损害等，以及伴随而来的各种繁琐的监测，对该药的临床合理应用构成了限制。

作为结构与氯氮平相似、但D2及5-HT2A受体亲和力更强的非典型抗精神病药，奥氮平在很多研究中所展现出的抗精神病疗效并不劣于氯氮平，并优于氯氮平之外的其他很多非典型抗精神病药。尽管与氯氮平一样存在代谢副作用、过度镇静等问题，但如果能充分权衡治疗利弊，奥氮平或许可以视为较氯氮平更友好的临床选择，尤其是针对难治性患者。

图1 氯氮平（左）与奥氮平（右）的受体机制（Stahl SM, 2014）

鉴于随机对照研究不一定能反映精神科日常工作中的复杂情况，有必要以真实世界患者为研究对象，评估奥氮平是否可作为氯氮平理想的替代药物。

研究简介

为探讨上述课题，东亚近邻韩国的一组研究者通过使用该国全国性的医保数据，比较了氯氮平与奥氮平在真实世界中针对难治性精神分裂症患者的有效性。该研究8月3日在线发表于BJPsych Open.。

本项研究使用的韩国医保回顾及评价服务（HIRA）数据库覆盖了该国近98%的人口，能够较好地反映真实世界的诊疗状况。本项研究纳入了该数据库2007年1月1日至2016年12月31日之间首次被诊断为精神分裂症（ICD-10, F20）、过去至少1年内未使用抗精神病药、诊断后3天内即接受药物治疗的新发患者。排除标准包括智力残疾、广泛性发育障碍、器质性脑综合征，以及年龄＜12岁或＞80岁。

该研究中，难治性精神分裂症定义为处方过至少两种不同的抗精神病药，治疗至少6周，剂量至少相当于奥氮平10mg/d。鉴于真实世界中的难治性患者往往会联用抗精神病药，研究者比较了氯氮平+其他抗精神病药与奥氮平+其他抗精神病药治疗之下，患者出现两种主要转归——精神科入院及至急诊治疗的风险，基于Kaplan-Meier生存曲线及Cox比例风险模型加以探讨。

研究结果

HIRA数据库中，曾因精神分裂症报销过至少一次医疗费用的患者共448,889人，占韩国2016年总人口（51,245,707人）的0.88%。进一步筛选后，本项研究共纳入了64,442名新发患者，平均年龄40.9岁（s.d. = 15.6），男性29,335人。

新发队列中，2,338名患者曾被处方氯氮平，其中998人被归入难治性患者之列，男性占46.6%。使用氯氮平前后，这些患者的总住院次数分别为3,162次和1,046次，至急诊就诊的总次数分别为1,067和254次。使用氯氮平后，患者的治疗依从性显著优于使用氯氮平前（P < 0.001）。

氯氮平 vs. 奥氮平

新发队列中，578名难治性患者使用了氯氮平但未使用奥氮平，1470名患者使用了奥氮平但未使用氯氮平。相比于后者（36.6岁, s.d. = 14.1），前者起病显著更早（30.5岁, s.d. = 12.9, P < 0.001）。此外，氯氮平的总治疗时长显著长于奥氮平（407.5天 vs. 313.9天, P=0.020）。

图2 Kaplan-Meier生存曲线：使用氯氮平（红）或奥氮平（绿）者精神科入院（左）及急诊就诊（右）的风险比较（Jo YT, et al. 2021）

如图2生存曲线所示，精神科入院风险方面，奥氮平的表现显著优于氯氮平（HR=0.615, 95%CI 0.523-0.722, P < 0.001）。急诊就诊风险方面，两种药物无显著差异（HR = 0.909, 95% CI 0.711-1.162, P=0.447）。

此外，开始使用氯氮平之前，患者平均接受过655.0天（s.d. = 512.6）足量足疗程治疗，平均足量足疗程使用过2.91种（1.16）抗精神病药。事实上，使用氯氮平之前，一些患者已尝试过9种不同的抗精神病药。开始使用奥氮平之前，上述两个数字分别为617.1天（524.8）和2.40种（0.72）。

结论

通过使用来自真实世界的大样本数据，本项研究探讨了以下话题，即氯氮平在难治性精神分裂症的治疗中是否拥有「至高无上」的地位。结果显示，就精神科入院（被广泛作为抗精神病药有效性的恰当指标）风险而言，氯氮平的表现显著不及奥氮平；急诊就诊风险方面，氯氮平与奥氮平无显著差异。事实上，尽管氯氮平常被视为「最后的选择」，但临床中确实有一些患者对氯氮平治疗反应不佳，日后反而对奥氮平治疗产生了反应。

尽管存在某些局限性，如未调整基线症状严重度（使用氯氮平的患者可能较使用奥氮平的患者病情更重），但研究者通过设置难治性定义及评估患者既往治疗过程等方法，尽可能降低了这些因素对结果的影响。综合来看，奥氮平针对这一患者样本的有效性至少不劣于氯氮平。未来有必要进一步开展研究，尤其是时长较长的研究，以进一步澄清氯氮平在难治性精神分裂症治疗中的优越性。

文献索引：Jo YT, Joo SW, Ahn S, Choi Y, Lee J. Use of olanzapine compared with clozapine for treatment-resistant schizophrenia in a real-world setting: nationwide register-based study. BJPsych Open. 2021 Aug 3;7(5):e142. doi: 10.1192/bjo.2021.964. PMID: 34342261.

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