广泛性焦虑障碍的药物治疗——柳叶刀网络meta分析 | 经典回顾
医脉通导读
本项纳入89项研究、超过25 000名广泛性焦虑障碍（GAD）患者的系统综述及网络meta分析显示，度洛西汀、普瑞巴林、文拉法辛及艾司西酞普兰针对GAD的疗效显著优于安慰剂，且可接受度相对较好，或可作为GAD的一线治疗药物。
相比于安慰剂，米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺环酮及阿戈美拉汀同样有效且耐受性良好，但样本量相对较小。
相比于安慰剂，喹硫平治疗下的汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）减分幅度最大，但耐受性较差；帕罗西汀及苯二氮䓬类药物研究证据充分，疗效显著优于安慰剂，但可接受度不及安慰剂。
就活性药物的比较而言，一种药物与安慰剂相比时的表现可在一定程度上反映出其相比于其他药物的疗效及可接受度。
广泛性焦虑障碍（GAD）在临床中相当常见，终生患病率约为5.7%，65岁以下及以上个体的12月患病率分别为1.7%和3.4%左右。GAD显著损害患者的日常活动、心理及社会功能，还常共病躯体疾病（如偏头痛、胃肠道疾病等）及其他精神障碍（尤其是抑郁），进一步加重了患者的负担。
GAD的主要治疗手段包括心理治疗、药物治疗或两者联合，而药物治疗以其治疗成本及可及性的优势，常被视为GAD的治疗首选。然而，关于GAD治疗药物的相对疗效及耐受性，相关信息仍较为缺乏；药厂开展活性对照研究的动机不强，而学术机构又难以承担临床研究的高昂成本。此时，基于高质量随机对照研究的网络meta分析则成为我们了解这些药物相对疗效及耐受性的重要途径。
在这一背景下，伦敦大学学院April Slee及其合作者开展了一项系统综述及网络meta分析，比较了多种GAD治疗药物相比于安慰剂以及活性药物之间的相对疗效及耐受性，旨在为临床实践提供参考。本项研究发表于《柳叶刀》。
简言之，研究者系统检索及联系了MEDLINE、Web of Science、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中国知网、万方、Drugs@FDA及药厂研究登记处，目标为探讨门诊成年GAD患者药物治疗的随机安慰剂或活性药物对照研究。研究者使用随机效应网络meta分析对各种活性药物进行了比较，主要转归为（1）抗焦虑疗效，以汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）总分减分表示；（2）可接受度，以全因研究终止率（停药率）表示。
图1 本项网络meta分析所涉及的比较；连线宽度与研究数量成比例，圆圈大小与总样本量成比例（Slee A, et al. 2019）
研究共涉及22种/类活性药物，包括阿戈美拉汀、苯二氮䓬类药物、安非他酮、丁螺环酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、羟嗪、丙米嗪、马普替林、米氮平、奥西普隆、奥匹哌醇、帕罗西汀、普瑞巴林、喹硫平、舍曲林、噻加宾、文拉法辛、维拉唑酮、伏硫西汀（如图1）。具体研究设计及统计学分析方法详见研究原文。
研究者从1992项题录中筛选出89项符合入组标准的研究。这些研究发表于1998年1月1日至2016年8月31日之间，共25 441名患者；大部分（82%）研究采用DSM诊断标准，意味着受试者症状持续至少6个月；研究随访时长4-26周不等，中位随访时长8周；所有研究均采用HAM-A减分作为主要或次要转归，受试者基线HAM-A总分为25分（四分位距 24-27）。
大部分研究采用双盲设计，由药厂开展，作为药物临床研发的一部分。值得一提的是，有16项研究（18%）主要针对中国人群开展；但作者指出，中国研究的质量趋向偏低（……tended to be lower quality），大部分研究采用开放标签设计，或未明确阐述盲法设置。
活性药物 vs. 安慰剂
活性药物相比于安慰剂的疗效（A）及可接受度（B）如图2。大部分药物的疗效优于安慰剂，且可接受度与安慰剂相当。其中：
（点击图片可放大，下同）
图2 森林图：22种活性药物相比于安慰剂的抗焦虑疗效（A）及可接受度（B）；上方横线为置信区间，下方箭头向左提示活性药物更优，下方箭头向右提示安慰剂更优（Slee A, et al. 2019）
▲ 喹硫平的抗焦虑效应量最高（平均差[MD] –3.60, 95%置信区间[CrI] –4.83 ~ –2.39），且样本量较大。然而，使用喹硫平的受试者完成研究的比例显著低于安慰剂（比值比[OR] 1.44, 95% CrI 1.16–1.80），提示可接受度较差。
▲ 度洛西汀（MD –3.13, 95% CrI –4.13 ~ –2.13）、普瑞巴林（MD –2.79, 95% CrI –3.69 ~ –1.91）、文拉法辛（MD –2.69, 95% CrI –3.50 ~ –1.89）及艾司西酞普兰（MD –2.45, 95% CrI –3.27 ~ –1.63）同样在较大的样本量中呈现出优于安慰剂的疗效，且停药率不显著高于安慰剂，提示可接受度理想。
▲ 其他一些常用药物，如米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺环酮及阿戈美拉汀，相比于安慰剂同样有效且耐受性良好，但样本量相对较小，对结果解读造成了限制。
▲ 帕罗西汀及苯二氮䓬类药物在GAD患者中得到了广泛的研究；其疗效明确，但使用上述药物者的停药率高于安慰剂。
▲ 近年来新出现的药物中，只有阿戈美拉汀针对GAD的疗效优于安慰剂；伏硫西汀（MD –1.45, 95% CrI –3.02 ~ 0.12）及维拉唑酮（MD –1.12, 95% CrI –2.47 ~ 0.24）相比于安慰剂的疗效优势错失统计学意义，且维拉唑酮的耐受性较差。
活性药物 vs. 活性药物
表1 活性药物的疗效及可接受度比较；横线上方为疗效OR值，下方为可接受度OR值（Slee A, et al. 2019）
活性药物之间的相对疗效及可接受度如表1。总体而言，活性药物与安慰剂相比时的表现可以在一定程度上反映出其相比于其他活性药物的疗效及可接受度。
例如，若一种活性药物的疗效高度优于安慰剂，尤其是样本量较大时，其疗效也更容易优于其他活性药物；若可接受度不及安慰剂，与其他活性药物相比时也更容易处于劣势。
例如，喹硫平（MD –2.83, 95% CrI –4.68 ~ –0.98）、度洛西汀（MD –2.36, 95% CrI –4.08 ~ –0.64）及安非他酮（MD –4.52, 95% CrI –8.15 ~ –0.95）的抗焦虑疗效均显著优于噻加宾，喹硫平显著优于伏硫西汀（MD –2.49, 95% CrI –4.30 ~ –0.67），HAM-A减分差异均＞0.5分。然而，各亚组药物之间并无特别显著的差异。
报告偏倚的风险总体较低。另外，排除中国研究对总体结果影响不大，而马普替林及米氮平仅在中国研究中得到了探讨。
本项研究可能是目前针对GAD药物治疗的规模最大的文献回顾，共纳入了89项研究、超过25 000名患者。结果显示，度洛西汀、普瑞巴林、文拉法辛及艾司西酞普兰的疗效显著优于安慰剂，且可接受度较好；米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺环酮及阿戈美拉汀同样有效且耐受性良好，但样本量有限；喹硫平组HAM-A减分幅度最大，但耐受性较差，帕罗西汀及苯二氮䓬类药物同样如此。
该研究存在某些局限性，包括入组研究的设置存在差异（如药厂开展 vs. 非药厂开展）等。然而，本项研究的结果为临床实践带来了一系列启示：
▲ 文拉法辛、普瑞巴林、艾司西酞普兰、度洛西汀（注：原文「讨论」部分顺序如此）可作为GAD的一线治疗药物。舍曲林、氟西汀及丁螺环酮可作为准一线药物，但迄今为止相关研究的样本量较小。
▲ 对于一线药物未能有效缓解症状的GAD患者，阿戈美拉汀或可加以考虑。
▲ 基于现有证据，不建议优先选择伏硫西汀及维拉唑酮治疗GAD。
▲ 米氮平针对GAD的疗效及可接受度仅在中国有所研究；10项短期研究中，停药的患者数量较少，但其安全性仍不清楚。2018年《柳叶刀》网络meta分析显示，米氮平治疗抑郁症时的停药率与安慰剂相仿，与本项研究结果类似。
▲ 丁螺环酮及羟嗪起效较大部分药物快，且疗效可，对于症状急性恶化的患者可作为苯二氮䓬的替代药物。
研究者总结称，针对GAD，目前已有很多有效且耐受性良好的治疗药物，横跨SSRI、SNRI等多个种类，而最佳治疗药物可能因人而异。GAD的初始药物治疗失败，并不意味着应抛弃药物治疗，转而尝试其他治疗方式。研究者希望，上述分析能够为治疗决策提供帮助。
本项研究未接受资金支持。
文献索引：Slee A, Nazareth I, Bondaronek P, et al. Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019 Jan 31. pii: S0140-6736(18)31793-8. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31793-8. [Epub ahead of print]
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