高分综述：苯二氮䓬的撤药综合征 | 临床必备
近年来，针对苯二氮䓬类药物的争议绵延不绝。例如，在一些专家及监管部门看来，苯二氮䓬及其他作用于苯二氮䓬受体但结构有所不同的药物（如，Z药）治疗收益有限，而潜在风险却很高。
然而，一项5月3日在线发表于Psychotherapy and Psychosomatics（影响因子 17.659）的综述中，两位美国研究者在全面回顾现有证据后指出，作为目前为数不多的作用机制已得到清晰阐述的精神药物，苯二氮䓬仍应视为精神科临床的重要选择，并得到更精准的应用。
尽管如此，苯二氮䓬某些固有的问题在客观上增加了临床用药的复杂性。以下简要介绍作者针对苯二氮䓬相关撤药综合征的核心观点：
停用苯二氮䓬受体激动剂后，患者可出现三类现象：
复发，指原有焦虑障碍或失眠在停药数周至数月内再次出现，并遵循此类疾病慢性、复发性的病程特点。
反跳，指原有症状在停药数天至数周内再次出现，且程度较治疗前更重，可持续长达3周。
其中，反跳性焦虑可发生在每次使用短效苯二氮䓬（如，阿普唑仑）后，常表现为服药间隙的焦虑、不安及「频繁看时间」（clock-watching），常被错误地视为药物依赖。与之类似，使用高效价的短效苯二氮䓬（如，三唑仑）后，第二天晚上的反跳性失眠更常见且程度更重。停用长期使用的苯二氮䓬后也可发生反跳性失眠，与内源性褪黑素节律失调部分有关。
撤药综合征，或称停药综合征，指患者在停药后出现了治疗前不存在的新的自主神经唤起表现。
停用短效苯二氮䓬后，撤药综合征可在数小时至数天内出现；骤停长效苯二氮䓬后，上述现象可能在1-2周后才出现。使用某些高效价、高脂溶性、短半衰期的苯二氮䓬，如阿普唑仑，可出现服药间隙的撤药症状。单次使用超短效苯二氮䓬，如咪达唑仑，以逆行性遗忘为主要表现的撤药症状十分常见。
撤药综合征一般发生于常规剂量苯二氮䓬治疗4-8个月后；如果使用更高的剂量，上述时程可缩短至一半。常见的急性撤药体征及症状中，较轻者包括大汗、心动过速、恶心、肌阵挛、不宁、视物改变、震颤、逆行性遗忘、意识、模糊等，较重者包括癫痫发作、精神病性症状、谵妄。其中，癫痫发作多见于那些存在素因的患者，如脑电图异常或脑损伤，以及联用可降低惊厥阈的药物等。
停用短效助眠药如三唑仑后，夜间可出现自动症，伴次日遗忘。一些个案报告显示，停用唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆后，患者可出现复杂睡眠行为，包括致死致伤的睡眠驾驶，低体温，服药过量、摔伤及枪伤。对于使用右佐匹克隆的患者而言，反跳性失眠较其他停药症状更常见。
急性撤药症状通常持续2-4周，高效价、短/中半衰期的苯二氮䓬更常见且更严重。停用长半衰期的苯二氮䓬后数月，一些患者可持续存在程度较轻但迁延不愈的撤药症状。停用长期使用的苯二氮䓬后，持续存在的撤药症状包括焦虑，抑郁，精神病性症状，认知损害，失眠，感觉现象（如，耳鸣、感觉异常、疼痛、麻木、刺痛、震动感、奇怪的皮肤感觉等），运动现象（如，肌肉疼痛、「抽筋」、无力、震颤、阵挛），消化道症状（如，食物不耐受、异常腹胀等）。上述表现在长期使用苯二氮䓬后更常见，可持续6-12个月甚至以年计。这种现象并不常见，确切患病率及易感因素尚缺乏可靠数据。
首先，在3-6个月甚至更长的时间内缓慢减停苯二氮䓬，可以在一定程度上降低撤药综合征的发生风险，但并不能彻底预防这一现象的发生。
一旦发生撤药综合征，常用的处理方法包括：
1. 重新用回原剂量，并以更缓慢的速度减停；
2. 替换为另一种半衰期更长的苯二氮䓬；
3. 替换为另一种作用于苯二氮䓬-GABA受体复合物的药物。
鉴于巴比妥盐可以与苯二氮䓬发生交叉反应，巴比妥耐受试验（barbiturate tolerance test）可用于更精准地测定患者抑制撤药反应所需要的苯二氮䓬剂量，而巴比妥可以在试验后逐渐减停。
联用某些治疗手段可能有助于减轻苯二氮䓬撤药反应，如褪黑素能激动剂、卡马西平、普瑞巴林及认知行为治疗。针对慢性苯二氮䓬撤药综合征的管理，目前尚无文献可供参考。
关于阿普唑仑
阿普唑仑相关撤药综合征的处理可能尤其困难。长期使用时，阿普唑仑的剂量约为1-1.5mg/d，此时苯二氮䓬受体可出现反常性的下调而非继续上调，导致患者即使很缓慢地减药，撤药症状仍可能很严重。
一些医生发现，使用等价剂量的氯硝西泮替换阿普唑仑，可能有助于减停「最后一点儿」阿普唑仑。然而，这种方法也未必可靠，因为阿普唑仑的非典型结构限制了该药与其他苯二氮䓬的交叉反应性。
文献索引：Dubovsky SL, Marshall D. Benzodiazepines Remain Important Therapeutic Options in Psychiatric Practice. Psychother Psychosom. 2022 May 3:1-28. doi: 10.1159/000524400. Epub ahead of print. PMID: 35504267.
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