成人双相障碍共病高功能孤独症：临床表现及药物治疗 | 文献述评
一些孤独症谱系障碍（ASD）患者无显著的智能或语言功能损害，被称为「高功能孤独症」（HFA）。HFA在童年期不易识别，经常直至成年期才被发现，且往往是因为患者出现了双相障碍等精神科共病才「捎带」被观察到。
双相障碍共病HFA的诊疗颇具挑战性：临床表现复杂多样，经常很不典型，升高了诊断的难度；药物治疗证据相当缺乏，且患者容易对特定精神药物异常敏感，升高了药物治疗的难度。
一项近期发表于Expert Opin Pharmacother.的综述中，意大利比萨大学Salvatore Amadori等针对双相障碍共病HFA相关研究进行了回顾，并提供了有关诊断及用药的建议。以下简要介绍作者的主要观点：
躁狂发作
HFA患者最常见的临床表现包括烦躁、不安、焦虑，伴高度的易激惹、敌意、攻击性及睡眠需求减少。ASD特有的思维方式可能激化，近乎精神病性症状。患者原有的特殊兴趣变得更加激烈，重复及刻板行为显著增加。患者识别及赋予自身情绪和行为意义的能力发生改变，焦虑、内在紧张及情绪失调加剧，致使自身陷入崩溃。
最后，患者可出现带有被害及夸大性质的幻觉妄想。加之患者的家人经常报告称，患者在童年期及青少年期即经常表现出某些「怪癖」，常导致患者被误诊为精神分裂症或其他精神病性障碍。
抑郁发作
HFA患者突出的临床表现往往并非显著的抑郁心境，而是易激惹性及对立行为的增加，伴适应不良行为的恶化，尤其是自伤及攻击行为。HFA患者特殊及受限的兴趣可能变得更加强烈，但也可能恰恰相反，即被患者完全搁置；后一种情况下，外界容易误认为患者的孤独症核心症状较前改善。植物神经功能的变化，如食欲和体重改变，以及新发睡眠障碍（睡眠过多和失眠都有可能），有助于正确的诊断。
另外，ASD患者更容易出现重复性思维及严重的抑郁性思维反刍，伴再体验的现象；其中一些再体验会以生动心理表征的形式呈现，可能被描述为对话的声音或幻视。此时，患者同样非常容易被误诊为精神分裂症。
其他
运动障碍，以及紧张症，在HFA共病双相障碍患者中相当常见，尤其是青少年及成年早期的患者。这些患者常存在自伤、作态及违拗。
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表1 HFA共病双相障碍的临床表现及鉴别诊断
需要指出的是，一些精神科医生对于神经发育障碍了解不足，倾向于用成年期精神障碍的现象学解释患者的临床表现，致使成人HFA患者常常被归入人格障碍、强迫障碍、精神分裂症及相关障碍之列，临床需加以警惕。
目前尚缺乏针对HFA共病双相障碍药物治疗的随机对照研究，临床用药应遵循等级原则，厘清不同药物在短期及长期治疗中的角色。
心境稳定剂
对于ASD共病双相障碍的患者，尤其是双相障碍家族史阳性者，锂盐是治疗躁狂发作及长期预防心境发作的第一选择。家人使用锂盐有效、对神经兴奋剂治疗反应不佳的严重多动、易激惹、行为的循环波动性是锂盐治疗有效的预测因素。
如果患者不适合使用锂盐，或存在混合状态、烦躁、攻击性、现实/人格解体、焦虑、躯体化等状况，抗癫痫药可作为有效的替代药物，其中丙戊酸盐的相关证据最多。丙戊酸盐可用于治疗锂盐疗效欠佳的躁狂；一些ASD患者使用氟西汀后出现易激惹性升高，此时丙戊酸盐似乎也有效。卡马西平、奥卡西平、托吡酯等也拥有不同级别的证据。
抗精神病药
抗精神病药在儿童青少年ASD患者中的应用已得到了广泛的研究，而用于双相障碍共病HFA人群的研究很少。一般而言，抗精神病药针对伴有严重激越或精神病性症状的躁狂及混合发作有效，对于共病抽动障碍者也可带来获益。
过去，第一代抗精神病药（FGA）一直是ASD患者最常用的药物，尤其是氟哌啶醇和匹莫齐特；近年来，第二代抗精神病药（SGA）的临床应用显著增加，并在多项meta分析中展现出了疗效。一些病例系列研究显示，利培酮单药治疗，或与抗癫痫药联用，可有效治疗HFA共病双相障碍患者的躁狂发作。其他SGA，如奥氮平、喹硫平、氯氮平，则不宜作为首选，疗效需要与严重的代谢副作用相权衡。
ASD患者使用FGA及SGA与紧张症的发生相关，尤其是高剂量下，提示这些患者对多巴胺D2受体阻断剂高度敏感。这一现象在低功能及高功能孤独症患者中均可观察到。
考虑到HFA患者对FGA及SGA副作用高度敏感，抗精神病药起始加量应非常缓慢，以避免锥体外系反应及其他严重的精神运动并发症，包括紧张症。抗精神病药应尽可能采用最低剂量，并在数周或数月内逐渐停用，以避免代谢、运动、神经认知方面的副作用，以及超敏现象。
抗抑郁药
抗抑郁药被广泛用于治疗ASD患者伴发的抑郁、焦虑、易激惹/攻击、强迫等，但目前仍缺乏专门针对这一人群的高质量研究。
SSRI对ASD患者有一定的疗效，尤其是氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀，但用于成年患者的证据并不确切。除改善上述伴随症状外，氟西汀似乎可以通过增加眼神接触及增强社交启动和反应性改善ASD的核心症状，尽管这种改善的幅度微乎其微。其他药物中，米氮平在开放标签研究中显示出了改善ASD伴随症状的疗效，低剂量的文拉法辛对于易激惹及重复行为的疗效存在争议。
需要注意的是，ASD患者使用抗抑郁药时发生行为激活综合征的风险很高，表现为失眠、易激惹、攻击性、自伤及自杀观念。抗抑郁药还与这些患者的转躁及长期心境不稳相关，一些患者可表现为慢性混合状态及快速循环。此外，SSRI诱发的锥体外系反应在ASD患者中也绝不少见，尤其是高剂量下。如果确需使用抗抑郁药，无论SSRI、SNRI还是TCA，治疗时长均应尽可能短，同时监测行为激活的早期征象，并考虑长期的不良影响。
苯二氮䓬
苯二氮䓬类药物可用于治疗急性焦虑及精神运动性激越，但矛盾反应也需要重视，包括脱抑制、哭泣、易激惹等。静脉给予劳拉西泮可治疗ASD共病双相障碍患者的紧张症。
表2 HFA共病双相障碍的药物治疗
心境发作是HFA患者寻求医疗帮助的主要原因之一。HFA患者的心境症状表现不典型，常导致误诊误治。未来仍需进一步开展研究，改进HFA患者共病双相障碍的诊断流程，并阐明不同药物用于这一患者人群的有效性。
文献索引：Amadori S, Barbuti M, Perugi G. Pharmacotherapy for bipolar disorder in adults with high-functioning autism. Expert Opin Pharmacother. 2022 Oct;23(15):1753-1760. doi: 10.1080/14656566.2022.2138332. Epub 2022 Oct 25. PMID: 36263803.
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