抗精神病药与新生儿撤药综合征 | 文献述评
孕妇在孕晚期尤其是临近分娩时使用某些药物，有可能引发急性新生儿不良事件，如新生儿撤药综合征（NAS）。此类副作用通常可逆且不严重，但个别情况下也可能造成不良后果。以下简要介绍抗精神病药相关新生儿撤药综合征的临床特征及管理。
自精神病院去机构化运动以来，严重精神障碍患者的妊娠率有所上升。对生育能力影响较小的第二代抗精神病药逐渐取代了第一代药物，也进一步增加了患者妊娠的机会。
越来越多的证据显示，妊娠期使用抗精神病药总体上不升高后代发生重大先天畸形的风险。然而，相比于抗抑郁药或非精神药物，孕晚期使用第二代及第一代抗精神病药与新生儿并发症风险的升高有关，包括神经运动表现受损、肌张力亢进、震颤等。
2011年，FDA基于不良事件报告系统（AERS）数据发布了有关新生儿锥体外系反应及撤药综合征的警告。2008年-2011年，AERS数据库共收录了69例抗精神病药相关新生儿锥体外系症状或撤药症状个案，临床表现包括激越、肌张力亢进、肌张力下降、震颤、嗜睡、呼吸窘迫及喂养障碍，且可能与抗精神病药的剂量有关。然而，由于缺乏新生儿血药浓度的数据，研究者无法确定上述表现究竟是撤药反应还是新生儿体内残留药物的效应。
上述症状的出现时间从分娩到产后一个月不等，症状严重程度也不尽相同：一些新生儿在没有特殊干预的情况下于数小时或数天内完全康复，但另一些则需要转入新生儿重症监护病房（NICU），住院时间也比较长。
一项纳入澳大利亚国家妊娠抗精神病药登记处（NRAMP）142名活产婴儿的研究中，15%存在撤药症状。这些新生儿存在以下表现中的至少两种：过多的高音调哭泣，突出的莫罗反射，肌阵挛性抽搐，间歇性打喷嚏和/或打哈欠，过度嗜睡，震颤，明显的易激惹，难以喂养，呕吐，稀便。其中一些新生儿的上述症状持续时间较长，达到6-8周。相比于其他新生儿，存在上述现象者的母亲在妊娠12周时的抗精神病药剂量更高，但差异没有统计学意义。
就具体抗精神病药而言：
▶ 利培酮：从轻度的撤药反应到癫痫发作均有报告。一例个案报告中，孕妇在妊娠期内使用利培酮4mg/d，新生儿出现了高胆红素血症、体温调节异常及喂养问题，需要住院治疗6周。
▶ 氟哌啶醇：孕晚期暴露于氟哌啶醇的新生儿改变包括体温调节障碍、肌张力下降、刺激后发生震颤、呕吐及喂养不良等。
▶ 奥氮平：一项研究中，30名产前暴露于奥氮平的婴儿中有8人（27%）观察到新生儿并发症，而51名未暴露婴儿中只有1人（2%）观察到此类症状。这些症状包括呼吸窘迫、肌张力低下、吸吮不良或进食困难、未特定的撤药综合征等。
▶ 阿立哌唑：阿立哌唑似乎与产后1分钟和5分钟的Apgar评分较低有关。
▶ 氯氮平：报道的新生儿并发症包括视网膜病变、一过性的严重新生儿低氧性脑病及松软婴儿综合征。另有研究者建议，针对宫内暴露于氯氮平的婴儿，建议监测白细胞水平至分娩后6个月
▶ 氟奋乃静：两例个案报告描述了产前使用氟奋乃静后出现的新生儿锥体外系症状：一例表现为上肢舞蹈样及肌张力障碍样运动、紧张不安及肌张力亢进，分娩后3周出现，持续9个月；另一例在分娩后4周出现锥体外系表现。两例均对苯海拉明治疗有反应。另有一例新生儿在出生8小时后出现严重鼻溢液及上呼吸道窘迫，随后48小时内鼻塞、鼻溢液、锥体外系症状、呕吐有所改善，婴儿出院；鼻塞及鼻溢液持续了3个月。
然而需要指出的是，很多妊娠期女性同时联用了多种药物。一旦控制了联用药物的因素，很多不良转归即失去统计学意义。事实上，多重用药本身就是新生儿呼吸窘迫、撤药综合征及进入NICU的高危因素。
所有精神药物的分子均相对较小，且亲脂性较强，较容易通过胎盘扩散到胎儿体内，但不同药物之间也有差别。
为定量评估胎盘对抗精神病药的通透性，一项前瞻性观察研究收集了50名孕期使用抗精神病药的妇女在分娩时的母体与脐带血样。分析显示，奥氮平的胎盘转运率最高（72.1 ± 42.0%），其次为氟哌啶醇（65.5 ± 40.3%）、利培酮（49.2 ± 33.9%）、喹硫平（23.8 ± 11.0%）。
上述效应背后的机制尚不清楚。有观点认为，撤药症状主要与胆碱能反跳有关，而非多巴胺能阻断。然而，至少有一部分新生儿的早期症状与体内残留药物的毒性有关。
关于抗精神病药相关新生儿并发症，目前尚无标准治疗方案。针对孕期使用抗精神病药的母亲，一般建议产科和儿科协同护理，在拥有新生儿复苏及专业护理条件的环境下分娩。
针对NRAMP数据库114名婴儿的分析显示，相比于纯人工喂养的婴儿，分娩后很快接受纯母乳喂养的婴儿较少出现撤药症状（27.5% vs. 12.2%, OR 2.74, 95 % CI 1.02-7.32）。
轻微的新生儿撤药症状可以自行缓解，无需专门治疗。最严重的病例通常考虑采用镇静药物对症治疗，如苯巴比妥或苯二氮䓬类药物。
参考文献：
1. Convertino I, Sansone AC, Marino A, Galiulo MT, Mantarro S, Antonioli L, Fornai M, Blandizzi C, Tuccori M. Neonatal Adaptation Issues After Maternal Exposure to Prescription Drugs: Withdrawal Syndromes and Residual Pharmacological Effects. Drug Saf. 2016 Oct;39(10):903-24. doi: 10.1007/s40264-016-0435-8. PMID: 27289228.
2. Breadon C, Kulkarni J. An update on medication management of women with schizophrenia in pregnancy. Expert Opin Pharmacother. 2019 Aug;20(11):1365-1376. doi: 10.1080/14656566.2019.1612876. Epub 2019 May 15. PMID: 31090482.
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