长期使用锂盐与躯体并发症风险 | 研究速递

医脉通导读

本项研究是迄今为止规模最大的探讨长期使用锂盐与多种躯体疾病转归相关性的研究，共纳入了近10,000名使用锂盐的精神障碍患者。

相比于未使用锂盐的一般人群对照，使用锂盐者的总体躯体疾病负担显著更重，很多疾病的风险数倍于前者，但很大程度上与锂盐所治疗的心境/精神病性障碍本身相关。

相比于未使用锂盐的心境/精神病性障碍患者对照，使用锂盐的精神障碍患者罹患心脑血管疾病的总体风险显著更低，但锂盐仍无法完全抵消与精神障碍本身相关的心脑血管疾病负担；罹患痴呆的风险无显著差异；罹患血栓栓塞性疾病、肾脏疾病、帕金森病的风险显著更高。详见正文。

锂盐是治疗心境障碍的经典药物之一，但其安全性也引发了很多顾虑。使用锂盐的患者中，确实有一部分出现了躯体并发症，似乎提示锂盐会升高某些躯体疾病的患病风险。

然而，锂盐治疗的精神障碍，如双相障碍及抑郁症，本身即与较高的躯体疾病风险相关；这一因素如不加以考虑，则会夸大锂盐对躯体的不利影响。并且，越来越多的新证据显示，锂盐对躯体健康似乎有一定的保护作用，如有助于心脏缺血后的心肌重塑。

在这一背景下，有必要针对一个较大的、具有人群代表性的样本，比较使用与不使用锂盐时一系列常见躯体疾病的患病风险，尤其需要将对照进一步细分为一般人群及特定精神障碍患者人群，以客观评价锂盐治疗（而非精神障碍本身）对躯体健康的长期影响。

研究简介

一项1月18日在线发表于Bipolar Disord.的研究中，瑞典卡罗林斯卡研究所Katja Ponzer及合作者基于芬兰全国性的登记样本，评估了长期使用锂盐与精神障碍患者罹患心血管疾病、痴呆、静脉血栓栓塞等躯体疾病风险的相关性。

本项队列研究纳入了芬兰全国1995年1月1日至2016年12月31日之间连续≥3年每年至少有一次锂盐配药记录的全部患者，基于性别、年龄、城市匹配了未使用锂盐的一般人群对照（完整队列对照），并从完整队列对照中筛选出罹患锂盐适应证（ICD-10 F20-F29, F31-F33）但未使用锂盐治疗的患者形成患者对照（子队列对照），随访至2016年12月31日。

研究者比较了使用锂盐者与完整队列对照及子队列对照在随访期内发生以下状况的风险：心脑血管疾病，如心肌梗死、心绞痛、脑梗死等；血栓栓塞性疾病，如静脉炎/血栓性静脉炎、肺栓塞等；神经退行性疾病，如痴呆、帕金森病等；神经炎性疾病，如视神经炎、多发性硬化；其他神经系统疾病，如脑肿瘤、偏头痛；肾脏疾病，如药物及重金属肾病、急性肾衰等；自杀。

考虑到潜在的多重假设检验风险，研究者使用了更严格的统计学显著性阈值（双边检验α=0.01），并报告了99%置信区间（CI）。具体研究设计及统计学分析方法详见原始文献（见文末文献索引，开源）。

研究结果

本项研究共纳入了9,698名使用锂盐的精神障碍患者，与完整队列对照（n=96,507）进行了比较；去除诊断信息不全的患者后，8,762名使用锂盐的精神障碍患者与子队列对照（n=8,786）进行了比较。锂盐组以精神病性障碍及双相障碍患者为主，完整队列对照及子队列对照以抑郁症患者为主，患者平均年龄44-45岁。

主要研究结果汇总如图1（点击图片后可放大）：

图1 调整年龄、性别、城市因素后，使用锂盐者与完整队列对照及子队列对照的躯体疾病风险

与完整队列对照的比较

与完整队列对照相比，使用锂盐者的总体躯体疾病负担显著更重。

例如，就疾病类别而言，使用锂盐者罹患心脑血管疾病、血栓栓塞性疾病、肾脏疾病、自杀的总体风险分别为一般人群的1.15倍、2.29倍、4.86倍、4.18倍。就具体疾病而言，使用锂盐的精神障碍患者罹患肺栓塞、痴呆、帕金森病、癫痫的风险分别为一般人群对照的2.86倍、2.64倍、3.82倍、2.32倍，罹患药物及重金属肾病、急性肾衰、慢性肾脏病、未特定肾衰的风险分别为一般人群的80.36倍、3.50倍、5.42倍、5.55倍。以上差异均有统计学显著性意义。

然而，使用锂盐的精神障碍患者罹患心绞痛的风险显著低于一般人群对照（HR=0.83, 99%CI=0.72-0.94）。

与子队列对照的比较

与子队列对照相比，使用锂盐者的躯体疾病风险较与完整队列对照比较时明显缓和，甚至在某些疾病上展现出优势。

例如，使用锂盐者罹患心脑血管疾病的总体风险较子队列对照降低20%，罹患心绞痛、慢性缺血性心脏病、脑梗死的风险分别降低39%、29%、26%。此外，使用锂盐者罹患偏头痛、虚脱（collaps）的风险较子队列对照分别降低49%、20%。

然而，使用锂盐者罹患血栓栓塞性疾病、肾脏疾病的总体风险分别为子队列对照的1.42倍和3.28倍，罹患帕金森病的风险为患者对照的1.58倍，罹患药物及重金属肾病、急性肾衰、慢性肾脏病、未特定肾衰的风险分别为患者对照的36.41倍、1.80倍、4.58倍、4.26倍。以上差异均有统计学显著性意义。

值得注意的是，使用锂盐者罹患痴呆及自杀的风险与子队列对照无显著差异。

讨论与结论

本项研究是迄今为止规模最大的探讨长期使用锂盐与一系列健康转归相关性的研究。相比于未使用锂盐的一般人群对照，使用锂盐的精神障碍患者面临显著更重的总体躯体疾病负担；相比于同样罹患心境或精神病性障碍的患者，使用锂盐者罹患心脑血管疾病的总体风险显著更低，罹患痴呆的风险无显著差异，而罹患血栓栓塞性疾病、肾脏疾病、帕金森病的风险显著更高。

与心脏保护作用不同，本项研究未能复制既往有关锂盐神经保护效应的结果。患者的诊断分布可能与这一现象有关——对于心境障碍患者而言，痴呆风险与严重心境事件发作相关；双相障碍患者的此类发作往往较抑郁症患者更频繁，而锂盐组双相障碍患者的比例又远高于子队列对照（61.8% vs. 9.2%）。

锂盐与静脉血栓栓塞的相关性尚不明确，也并非当前临床常规考虑的范围。活动减少、躯体约束、抗精神病药治疗及锂盐的血液学效应均可能与精神障碍患者的静脉血栓栓塞有关，但仍有待进一步探讨。

使用锂盐的精神障碍患者的自杀风险显著高于完整队列对照，与精神障碍尤其是精神分裂症及双相障碍固有的高自杀风险相关，锂盐或许也无能为力；与子队列无显著差异，提示锂盐的抗自杀效应弥补了两组诊断分布差异带来的自杀风险差异。

总体而言，针对心境障碍及精神病性障碍患者，锂盐治疗有望带来心脑血管健康相关获益；值得注意的是，心血管疾病是双相障碍患者的头号死因。即便如此，锂盐仍无法完全抵消与精神障碍本身相关的心脑血管疾病负担。此外，锂盐预防痴呆的效应未能展现，而肾脏风险仍是临床需要高度关注的课题。

文献索引：Ponzer K, Millischer V, Schalling M, Gissler M, Lavebratt C, Backlund L. Lithium and risk of cardiovascular disease, dementia and venous thromboembolism. Bipolar Disord. 2023 Jan 18. doi: 10.1111/bdi.13300. Epub ahead of print. PMID: 36651280.

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