全球最贵药品纪录刚刚刷新，超2000万，还存在导致血液肿瘤风险

美国当地时间9月16日，Bluebird Bio公司（蓝鸟公司）宣布，FDA已正式批准其基因疗法SKYSONA（elivaldogene autotemcel）上市，以减缓4-17岁患有早期活动性脑肾上腺脑发育不良（Cerebral Adrenoleukodystrophy，CALD）的男性患者的疾病进展。

CALD是一种发生在儿童时期的罕见神经退行性疾病，通常在儿童早期阶段出现，可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡，主要症状包括沟通丧失、尿失禁、无法行动等症状。目前CALD唯一有效的治疗方案是同种异体造血干细胞移植，然而据估计超过80% CALD患者的亲属中没有匹配的供体。

此前，该疗法已获得欧盟的批准。

90%的患者达到主要评估终点

SKYSONA是一种一次性的基因疗法，利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中。功能性ABCD1基因的加入能使患者体内产生ALD蛋白，这被认为有助于VLCFA的分解。SKYSONA治疗的目的是稳定CALD的进展，从而尽可能地保留神经功能，包括保留运动功能和沟通能力。重要的是，采用SKYSONA，不需要从另一个人那里获得供体HSC。

SKYSONA的批准基于II/III期Starbeam临床研究（ALD-102）（N = 32）的功效和安全性数据支持，此外，BLA还包含III期临床试验ALD-104中35名受试者的数据。在ALD-102中，90%（29/32）的患者在24个月时达到主要评估终点，即无严重功能障碍（Major Functional Disabilities-free）的状态下生存。

图片来源：FDA

安全性方面，临床试验中观察到的不良反应（发生率≥20%）包括恶心、呕吐、脱发、食欲下降、腹痛、便秘、腹泻、头痛和皮疹等。最常见的 3 级或 4 级实验室异常 （≥40%）包括白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血和低钾血症。

黑框警告，3名接受治疗的患者发生血液瘤

FDA给予了该药品黑框警告。该药品可能会导致罹患血液肿瘤的风险。BlueBird新闻稿中显示，在最初产品批准时，在临床研究中接受SKYSONA治疗后的患者中，已有三名患者诊断出骨髓增生异常综合征（MDS），一种血液系统恶性肿瘤。三名患者的临床表现各不相同。两名患者在接受SKYSONA治疗后14个月、2年分别被诊断出MDS，另一名患者在SKYSONA治疗后18个月至5年内血细胞计数正常，在SKYSONA给药后7.5年出现症状性贫血和血小板减少症，随后被诊断为MDS。3名患者全部接受过异基因造血干细胞移植，1名患者在移植前进行了化疗和全身照射，1名患者接受全身照射作为其预处理方案的一部分。

该癌症的发生似乎与SKYSONA Lenti-D慢病毒载体整合到原癌基因中的结果有关。在 14 个月和 2 年诊断出患MDS的患者中，显示慢病毒载体整合到 MECOM 原癌基因中以及癌蛋白 EVI1 的表达增加。所有在临床研究中接受SKYSONA治疗的患者均显示与MECOM原癌基因的整合，目前尚不清楚哪些整合到MECOM或其他原癌基因中可能导致恶性肿瘤。

因此，在使用SKYSONA治疗儿童前，新闻稿指出，请仔细考虑替代疗法。建议在SKYSONA治疗之前咨询血液学专家，以便为有益风险的治疗决策提供信息，并确保对血液系统恶性肿瘤进行充分监测。在接受SKYSONA治疗后的前十五年，每年至少做两次相关的临床检查，包括血液检测和基因测序。

新闻稿同时指出，如果在接受SKYSONA治疗的患者中检测到血液系统恶性肿瘤，可以致电美国当地电话1 833 999 6378联系Bluebird bio公司进行报告并获得有关收集样本以进行进一步检测的说明。

尽管存在致癌风险，但FDA在6月召集专家审查中，一致给予了SKYSONA赞成票，认为对于患者而言，获益大于风险。

刷新全球最贵药品纪录，300万美元

Bluebird Bio公司预计，SKYSONA商业产品将在2022年底之前通过美国有限数量的合格治疗中心（QTC）提供，包括波士顿儿童医院和费城儿童医院。根据美国媒体的报道，SKYSONA价格为300万美元，超过了其此前获得美国FDA批准的基因疗法Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel），该基因疗法用于治疗需要接受常规血红细胞输注的β地中海贫血患者，价格为280万美元，这也使SKYSONA成为了全球最贵的治疗药物，按照最新汇率，SKYSONA折合人民币约2095万元。在上述两款药品获批上市之前，全球最贵药品纪录则由诺华的基因疗法Zolgensma保持，定价为210万美元，用于脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗。

美国媒体同时报道，在美国，估计每年有50名男孩会患上CALD，蓝鸟预计每年根据资格治疗约10人。

但高昂的治疗价格也成为其真正应用于患者的重大挑战，同时也为蓝鸟公司的运营带来巨大经营风险，虽然其与BMS共同上市了全球首个靶向BCMA 的CAR-T 疗法ABECMA，该疗法2021年实现了1.64亿美元销售，2022年上半年实现1.56亿美元销售，但Bluebird Bio公司依然面临资金耗尽的风险。根据Bluebird Bio公司公布的2022年第一季度和第二季度营收数据，其上半年总营收仅为346.40万美元，其中第一季度总营收194.50万美元，第二季度总营收151.90万美元，因此Bluebird Bio公司被警告可能面临破产的风险。

Bluebird Bio公司目前最新股价为6.34美元/股，总市值为4.89亿美元，市盈（TTM）为亏损，不过受两款基因疗法上市的预期影响，Bluebird Bio公司近3个多月的股价实现了翻倍上涨，其3个多月前股价仅在3.3美元/股左右，不过相对于其2018年超过150美元/股的最高价格，可以说恍如隔世，一边海水，一边火焰。

文 | 医谷

参考资料

bluebird bio Receives FDA Accelerated Approval for SKYSONA® Gene Therapy for Early, Active Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD)

Bluebird wins FDA approval of gene therapy for rare brain disorder

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附 FDA 细胞、组织和基因疗法咨询委员会材料

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