[研究]脑深部电刺激(DBS)治疗难治性癫痫机制的进展

文章来源：癫痫与神经电生理学杂志 2016年6月第25卷第3期

作者：周鑫、伍国锋

癫痫是神经系统最常见的疾病之一，是多种原因导致局部脑神经元周期性过度放电及其扩布引起的突发性脑功能异常的临床综合征。

据WHO统计，世界上约有5 000万癫痫患者。尽管抗癫痫药物不断改进，但仍有20％～30％的患者难以通过药物控制癫痫发作，发展成为难治性癫痫。外科切除性手术是治疗药物难治性癫痫的有效手段，但切除性手术仅对致痫灶明确的患者有效，而对于无法进行手术或手术失败的患者，切除性手术(前颞叶切除术或选择性海马杏仁核切除术)虽然可使他们当中的70％减少发作甚至不发作，但仍有30％不适合做切除性手术，如双侧起源的，或虽是单侧起源但致痫灶范围较广的，或切除海马杏仁核后会产生严重语言记忆缺失的患者。

另外对于核磁共振(MRI)显示结构正常的患者，切除效果相对较差，即使是切除效果非常好的患者，癫痫复发率也达15％。

脑深部电刺激(DBS)作为一种微创、可逆、可调控的神经外科新疗法，主要用于运动障碍疾病的治疗。越来越多的基础和临床研究表明，DBS也是一种非常有潜力的癫痫治疗方法。兹将DBS在癫痫治疗和预防方面的研究进展进行综述。

一、DBS治疗的普通机制 

目前DBS治疗的作用机制还不清楚，影响电刺激作用效果的刺激参数有很多，比如刺激电流强度、刺激持续时间、刺激波形和刺激频率等。

其中刺激频率是DBS控制癫痫的研究中众多刺激参数里非常重要的一种。然而关于DBS研究中刺激频率的选择，目前有低频电刺激(low frequency stimulation，LFS)和高频电刺激(high frequency stimulaion，HFS)，HFS可抑制神经元并减少刺激部位的电输出。这种抑制作用最初发现于对大鼠丘脑底(subthalamic nucleus，STN)进行DBS的研究。根据此抑制作用可推测，DBS可将突触前抑制激活并传入到刺激部位。然而，鲜有研究记录到DBS后下游核团神经元兴奋。有研究对猴帕金森病模型STN进行DBS，可接收到来自STN的谷氨酸能兴奋传入。除刺激点本身外，其临近区域神经纤维的激活也可能是DBS作用机制之一。Johnson等研究表明，STN DBS可激活黑质一纹状体、苍白球一丘脑、小脑一丘脑和苍白球一黑质的神经纤维，这些都参与DBS的治疗机制。

所以，DBS可增加来自刺激核团的信号输出，并激活周围纤维旁路，发挥复杂的兴奋和抑制作用，以调节整个基底节一丘脑一皮层环路，抑制被兴奋的核团以及丘脑底核神经元，从而对某些类型的癫痫发作产生抑制作用。

有研究人员通过同时测试LFS和HFS对癫痫的作用评价两者的作用差异。研究发现两种频率电刺激的癫痢抑制作用可能各有侧重。Albensi等人分别对海马脑片施加10 min的100 Hz高频刺激和1 Hz低频刺激，实验发现无论是对自发或诱发癫痢，HFS的抑制作用都起效快，但是作用不持久；而LFS虽然起效慢，但是作用持续时问长。而最新的研究通过比较LFS(～5 Hz)和HFS(130 Hz)对电刺激点燃的大鼠癫痫控制效果发现，无论是刺激期间还是刺激结束后，HFS对癫痢大鼠的兴奋性的抑制效果都显著优于LFS。

二、DBS在耐药性癫痫中的应用 

DBS治疗的主要靶点  

DBS治疗癫痫的研究尚处于起步阶段，但不同的学者应用不同的靶点和不同的参数进行了许多探索，对何种癫痫类型选择何种靶点尚未达成共识。目前对DBS的研究仍主要集中在靶点选择以及刺激参数的调整上。自1973年Cooper等首先在临床实验中应用小脑皮质电刺激控制癫痫发作后，相继出现了电刺激其他脑深部核团或脑深部结构的临床研究，并探索了其治疗效果。

丘脑前核

丘脑前核(ANT)被认为是癫痫传播通路上的一个门控结构，因此成为DBS治疗难治性癫痫的可选靶点。动物实验证明，与治疗帕金森病只用HFS不同，在ANT部位施加高于130 Hz的HFS和20 Hz的较低频率刺激，均可有效延长由匹鲁卡品诱导的癫痫发作潜伏期，抑制异常脑电的传播。最近的几项研究发现，双侧HFS(90～185 Hz，4～10V，60～120us)ANT是一种有效安全的治疗措施，可以使癫痫的发作频率平均降低49％～75％，间歇刺激和持续刺激的疗效未见显著差别，而且未见明显的副作用。ANT作为刺激靶点具有体积大容易定位的优点。但是正因为体积大，其内部神经元的分布和纤维联系可能具有区域特异性，所以，在电极植人手术中不同患者埋植的刺激电极位置上的微小偏离可能会导致疗效或副作用出现较大差异。

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丘脑中央内侧核

脑中央内侧核(CMT)是上行激活系统的组成部分，在癫痫的病理和生理扩散中有重要作用。电刺激CMT可能会导致网状结构的上行神经元和皮层神经元的超级化和去同步化。Fisher等报道，电刺激CMT治疗癫痫(2 h／d，65 Hz)，可使强直阵挛癫痫的发作频率降低30％，且刺激时间越长发作频率降低得更多。Velasco等报道，对CMT进行HFS(60～130 Hz)，可大大降低儿童伴弥漫性慢棘一慢波型癫痫病(Lennox-Gastau syndrome，LGS)大发作的程度，显著改善患儿的生存品质。另外它对皮层起源的全身性癫痫及局灶性运动性癫痫也有一定的抑制作用，但对复杂部分性癫痫的疗效较差。因此关于CMT作为癫痫治疗的刺激靶点还存在着较大的争议，还需要进一步的实验和l临床研究。

小脑

小脑作为人体运动的重要协调部位，与大脑皮层及丘脑有广泛的联系。而且在发现小脑浦肯野(purkinje)细胞对产生广泛抑制性电荷所起的重要作用以后，更加大了对电刺激小脑抗癫痫的研究。目前认为小脑电刺激可能是通过作用于抑制性浦肯野细胞，抑制小脑传出到丘脑的兴奋性纤维，降低丘脑投射到皮层纤维的兴奋性，从而抑制皮层的兴奋性。

海马

在颞叶癫痫的发生和传播过程中，海马结构起着非常重要的作用。关于电刺激海马对癫痫的抑制作用的研究由来已久。Tellez—Zenteno等发现，在4例颞叶癫痫患者的海马脑区持续施加190 Hz，90uS的电刺激1个月，观察到电刺激对癫痫的改善作用有限。然而Wyekhuys等给予海马130 Hz的HFS1周，可以显著提高后放电阈值，增加后放电潜伏期，减少后放电持续时间。由于海马与癫痫的起源和传播密切相关，因此本文主要以大鼠海马为研究对象，研究DBS对正常海马以及癫痫发作海马的神经兴奋性的作用。

尾状核

尾状核LFS(4～6 Hz)可以让癫痫得到一定程度的控制，其机制可能是通过LFS使大脑皮层超极化以抑制癫痫的发生比。动物实验表明当频率控制在10～100 Hz时，电刺激尾状核可减少皮层局灶型癫痫、嗅脑癫痫和青霉素诱发的颞叶癫痫，但是当频率大于100 Hz时，癫痫发作可能加重。但目前对尾状核的研究远低于其他核团，进一步的评估还需要对照性临床实验开展。

三、目前存在的问题 

对癫痫患者来说，DBS仍然是一种姑息性的治疗方法，但目前治疗耐药性癫痫最佳的刺激靶点以及治疗中具体的刺激参数仍不明了，研究缺乏严格意义上的空白对照组。

一些研究发现植入电极而未作电刺激治疗，亦能减少发作的次数，从而推测是由于电极植入所造成毁损作用引起的。这就很难对电刺激治疗作用作出确切的结论。DBS治疗的长期有效性、副作用还有待进一步观察。目前发现，其并发症可能和植入刺激装置过程有关，包括5％的感染、5％～7.5％的颅内出血、电极折断、局部感染和皮肤溃疡等，亦有在刺激过程中意外死亡的报道。总的来说应依据电生理检查、影像学检查、l临床资料、患者和家属的态度来进行综合考虑。目前还面临和任何一项新技术一样的一系列问题，如经济价值和经济费用、伦理道德问题、专门技术训练的医护人员、临床经验和技术的积累等。

因此，从治疗机制及动物实验来看，DBS可能在耐药性癫痫的治疗中有一定的作用，需进一步临床试验以验证其确切作用。

四、DBS的发展前景 

DBS已经成为控制和治疗癫痫的新趋势，关于DBS对癫痫治疗效果，以及作用机理的研究也有很多，但是对于DBS是通过兴奋还是抑制发挥治疗作用，以及具体作用机制目前还存在着争议，也还有许多亟待解决的问题，如刺激参数、刺激靶点的选择以及DBS应用于癫痫治疗的远期疗效和安全性评价等问题，尚待更深层次的研究。探讨DBS治疗癫痫的研究中一些较受关注的问题，如DBS的抑制作用发生位点、最佳刺激参数、确定最佳刺激时间，寻找合适的刺激靶点、预测可能的副作用、DBS过程中神经元的兴奋状态，DBS对癫痫的抑制效果等，以期达到最佳效果的同时尽可能减少术后的并发症及不良反应。

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