[连载2]胶质瘤抗体或免疫佐剂等介导的免疫治疗（脑胶质瘤基础与临床研究 ）

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本文摘自人民卫生出版社出版的《脑胶质瘤基础与临床研究》，作者刘福生、金贵善；《神外前沿》发布此文，已获出版社书面授权及作者本人许可。图片来源于网络。

第一节  胶质瘤抗体或免疫佐剂等介导的免疫治疗

一、 单克隆抗体介导免疫治疗 

单克隆抗体以主要组织相容性复合物 (major histocompatibility complex，MHC) 的形式识别肿瘤细胞 表面的特异性抗原，并通过宿主免疫的机制诱导细胞死亡，单克隆抗体抗肿瘤治疗安全性的前提是抗原仅表达于肿瘤细胞表面从而保证其杀伤治疗的特异性。单克隆抗体可以通过多种机制杀伤胶质瘤，如未经修饰的单抗通过效应细胞杀伤胶质瘤细胞，利用单抗特异性结合靶点的特性将抗癌药物、 药物前体毒素或放射性核素特异导向瘤体起到杀伤作用等。

胶质瘤血管分布广泛并分泌血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)。VEGF 是血管生成的关键性调节因子，并在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。在低氧条 件下，VEGF 的分泌增加，尤其是在肿瘤核心区的坏死区域。并且VEGF 过表达的患者往往预后很差。VEGF 受体属于血小板衍生生长因子受体 (platelet derived growth factor receptor，PDGFR) 家族。通过与其配体结合激活下游信号，诱导血管生成并增加血管通透性。贝伐珠单抗 (Bevacizumab，商品名为 Avastin) 是重组人源性单克隆抗体，它可以中和 VEGF－A 的生物活性， 阻止其与肿瘤内皮细胞表面的 VEGFR－1 以及 VEGFR－2 结合。无论是单独用药还是与放射治疗联合，贝伐珠单抗在复发性胶质瘤中的 疗效都很显著。

最新有报道显示静脉内注射贝伐珠单抗可以通过血脑屏障 (blood brain barrier，BBB)。另一方面，表皮生长因子抑制剂西妥昔单抗 (Cetuximab) 与贝伐珠单抗联合治疗或者是与放疗联合治 疗的效果并没有比单独的贝伐珠单抗或者是单独的放射性治疗的效果好。而抗 EGFRvIII的人单克隆抗体 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) 刚刚完成III期临床的研究 (NCT00753246)。免疫交联物 AMG595 是抗人 EGFRvIII抗体与具有细胞毒性因子的交联物，现正处于临床I期的研究中 (NCT01475006)。单克隆抗 体与肿瘤表面的 EGFRvIII结合并通过细胞毒性因子破坏细胞微管结构，抑制肿瘤细胞增殖。尼维珠单抗 (Nivolumab) 是人源的单克隆抗体，通过 PD¯1 的配体 PD¯L1 以及 PD¯L2 与细胞表面受体 PD¯1 (pro¯ grammed death¯1，PD¯1) 结合，并活化细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTLs) 以杀伤肿瘤细胞ꎮ 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) 也是一种单克隆抗体。它通过结合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T¯lympho¯ cyte¯associated antigen¯4， CTLA4) 而发挥作用，并受到 CD80 (B7¯1) 以及 CD86 (B7¯2) 的调节。尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) 与药物易普利姆玛 (Ipilimuma) 联合的治疗效果在进一步的研究当中 (NCT02017717)。

二、 免疫佐剂介导免疫治疗 

免疫佐剂包括细胞因子、 共刺激分子等。在胶质瘤的免疫治疗中，免疫佐剂活化肿瘤特异性 T 淋巴 细胞，进而识别与杀伤胶质瘤细胞。 细胞因子如白介素 2 (interleukin¯2，IL¯2)、 白介素 4 (interleukin¯ 4，IL¯4)、 白介素12 (interleukin¯12，IL¯12)、 干扰素 (interferon， IFN) 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte¯macrophage colony¯stimulating factor， GM¯CSF) 在抗胶质瘤免疫反应起到了重要作用，可以活化细胞毒性 T 淋巴细胞和自然杀伤细胞，并增强肿瘤细胞 MHC 抗原表达。共刺激分子为 T 细胞活化提供二次信号， Th1 类细胞因子 (如 IFN， IL¯2，IL¯1，IL¯12) 可以促进细胞介导的免疫反应从而 提高抗肿瘤活性。

干扰素 (包括IFN¯β以及IFN¯γ) 在胶质瘤治疗中发挥着重要的作用，在胶质瘤动物模型中注射携带有IFN¯β的间充质细胞可以使肿瘤体积明显缩小。IFN¯β基因转还可以诱导肿瘤细胞凋亡。

另外，GM¯CSF能够使抗原提呈类细胞 (APC) 向肿瘤区域募集。目前细胞因子已经被广泛用于胶质瘤的治疗中，而全身应用细胞因子可能会导致严重的毒副作用，所以有研究者尝试经颅内注射给药，并已证实直接颅内注射可以在动物模型中不同程度延迟脑肿瘤的生长。另外，可以通过几种细胞因子作用于人体，发挥其自身的细胞毒性作用或辅助其他特异性免疫反应，达到杀伤肿瘤的目的。

胶质瘤细胞本身分泌多种细胞因子如 IL¯2 和 PGE¯2 (prostaglandin E2) 等。 细胞因子之间相互协同或拮抗， 进一步构成细胞因子网络，促使肿瘤细胞发生、发展、复发和转移等。通过一种或者几种细胞因子作用于人体，发挥其自身的细胞毒作用或辅助特异性免疫作用，达到杀伤肿瘤的目的。细胞因子治疗胶质瘤的作用机制包括辅助特异性细胞毒性 T 细胞反应；增强 NK 细胞的细胞溶解作用；增强肿瘤细 胞 MHC 抗原表达等。

细胞因子在胶质瘤治疗中也存在有诸多问题有待于解决，如细胞因子的体内毒副作用；细胞因子的 剂量难以掌握等，这些也限制了细胞因子的应用。而细胞因子治疗胶质瘤有两个可以改善的方向: 

1、多种细胞因子联合应用；

2、可考虑颅内或瘤内局部用药。

三、 配体介导免疫治疗 

配体介导的免疫治疗主要包括细胞因子受体等，其中白介素 13 受体 (interleukin¯13 receptor，IL¯ 13R) 以及白介素 4 受体 (interleukin¯4 receptor， IL¯4R) 备受关注。IL¯13R2 在大多数胶质母细胞瘤中呈现过度表达而在正常脑组织和身体其他器官不表达。与 IL¯13R1 相比， IL¯13R2 与 IL¯13 结合具有更高亲和力。 这些特性使得 IL¯13R2 成为胶质瘤配体介导的免疫治疗的理想靶点。 研究者以 IL¯13 为基础 设计了一种可以靶向结合恶性胶质瘤细胞表面 IL¯13R2 的细胞毒性药物，由 IL¯13 突变型及假单胞菌外 毒素的酶活性部分组成。该种药物在体内和体外试验中均显示了良好的抗胶质瘤活性，临床I期实验结 果表明可以延长胶质母细胞瘤患者生存期。 IL¯4R 受体也在胶质母细胞瘤中过度表达，IL¯4R 介导的具有细胞毒性的杀伤剂由 IL¯4 及细菌外毒素 PE 组成。体内体外试验及I/ II期临床试验也显示了抗胶质瘤活性。

此外由其他恶性胶质瘤特异性抗原配体组成的具有细胞毒性的杀伤剂，如转铁蛋白 (transfer¯ rin) 和尿激酶型纤溶酶原激活剂 (urokinase plasminogen activator， uPA) 等也取得了一定的疗效。由于胶质瘤细胞的高度侵袭性，少量肿瘤细胞常浸润入正常脑组织中，因此术中难以清除所有的肿瘤细胞。这常常会导致术后肿瘤复发甚至难以再次手术。常规放射治疗缺乏肿瘤特异性，通常难以完全清除这些残留肿瘤细胞，而放射免疫治疗利用胶质瘤特异性抗体或配体作为载体输送放射性核素进入细胞内部。放射性核素物质包括释放高能射线的90 Y131 I 及释放低能射线的125 I 等。

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