[演讲要点]​北京协和医院王裕: 儿童胶质瘤分子病理与成人有巨大差异 所以对替莫唑胺不敏感 小分子药物有前景 | 湘雅胶质瘤论坛

神外前沿讯，7月29日，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会第一届青年委员会大会2017湘雅脑胶质瘤国际论坛在湖南长沙世纪金源酒店召开。来自中国内地、北美地区以及亚太地区的300多名专家学者参加了此次盛会，就脑胶质瘤的个体化精准治疗和脑胶质瘤人工智能大数据科研展开广泛交流与深入探讨。

北京协和医院王裕博士做学术报告《高级别胶质瘤治疗与分子标志物研究进展》

以下是发言要点（未经发言者审核，根据主办方提供的视频整理而成）

中枢系统肿瘤在儿童肿瘤中发病率仅次于白血病，达到17%，这也是儿童肿瘤致死的重要因素，儿童胶质瘤占所有儿童脑肿瘤的60%，其中一半是高级别胶质瘤，儿童胶质母细胞瘤（GBM）约占15%。儿童GBM预后极差，多数小儿GBM患者即使接受手术和化疗治疗，诊断后3年内内死亡，5年生存通常在5-15%左右，中位生存8个月左右。儿童高级别胶质瘤（HGG）可以出现在儿童的各个年龄阶段，并出现所有CNS肿瘤亚型。之前报道的发病率是十万分之0.26，很显然这个数字可能比低估了，原因是：DIPG之前被分类到低级别胶质瘤；很多病例尤其是中线部位胶质瘤没有活检机会等。

儿童胶质瘤的治疗和成人一样，先是手术，手术后放疗，正是因为手术加放疗对小儿高级别胶质瘤治疗效果有限，所有越来越多的临床专家都在探讨能否加上一些化疗。

1989年，世界上一个著名的临床试验叫CCG943，主要是研讨化疗的加入能否增加患者的生存期，当时的标准方案是手术加放疗，58例患者入组，年龄在2-21岁，活检证明为高级别胶质瘤，手术后随机分组，一组单独放疗，一组放疗+化疗，肿瘤复发后进入第二阶段，前期单独放疗的患者进行挽救性化疗（CCNU+VCR+PCZ），前期放化疗组如果复发了，化疗之用PCZ。这组进行对比，结果是显而易见的，手术后马上进行化疗的患者，无论五年的总生存还是五年无进展生存，都明显高于单纯放疗组。这个试验确定了化疗对小儿高级别胶质瘤的获益。

1995年进行了CCG945临床试验，这是一个非常经典的临床试验，入组172例，患者年龄18个月-21周岁，新诊断星形胶质瘤，一个试验组8药联合化疗；另外一个试验组还是之前的3药联合PCV方案（CCNU+VCR+PCZ），这两个方案进行对比，结果是对于儿童高级别星形胶质瘤患者8药联合方案对比3药方案（PCV方案），没有明显生存获益，这反过来证明了PCV方案的主导地位。在毒副反应方面，8药方案比PCV方案明显增大。

2002年NEJM对CCG945方案数据进行再分析，发现p53过表达的患者，生存期更差。

2011年又进行了ACN0126方案，主要是针对儿童高级别建立在替莫唑胺治疗的临床试验，因为替莫唑胺在成人胶质瘤患者中的治疗效果是得到了肯定的，在小儿里面效果怎么样呢。入组患者年龄3-22岁，新诊断高级别星形细胞瘤，KPS≥50，无神经轴传播，共107例诊断为AA或GBM的患者入组，所有患者使用替莫唑胺同步放化疗，之后辅助替莫唑胺辅助治疗。结果显示替莫唑胺使用并没有提供生存期和无进展生存期，还是验证了PCV方案的标准地位。

此外，印度一项单中心评估66例儿童GBM患者术后同步放化疗+辅助TMZ治疗回顾性研究，结果也是劣于PCV方案的。

PCV方案，一直被比较，从未被超越。

对于儿童DIPG（弥漫中线胶质瘤）的治疗，近50年来都没有革命性的进展和明显的提高，但是我们还是看到了希望。

小儿高级别胶质瘤治疗效果不好的原因是什么，我们应该进一步探索其分子病理，儿童脑肿瘤关键分子标记物很多是和成人的有关，但也不尽相同，比如成人中很关键的IDH1就很少涉及，MGMT很少涉及。为什么替莫唑胺在成人有效而在儿童无效，就是因为虽然儿童和成人的在病理上都是胶质瘤，但本质上是两种肿瘤，除了IDH1、MGMT的差异之外，H3.3/3.1在儿童中高达40%，而在成人中非常少见。

有一项对于儿童GBM（胶质母细胞瘤）分子标记物与预后关系的研究，202例患儿童胶质瘤患者入组，中位随访16个月，通过甲基化情况分为较低疾病胶质瘤，这部分患者生存预后更好，与多形黄色星形细胞瘤类似的患者生存期是中等的，不具备这两类甲基化特征的，这类GBM预后最差，并将其进一步细分4个亚型，每个亚型的生存期都有差异，其中有K27M突变的患者预后最差。最终将儿童GBM分为高危组和中等因素两大组，他们的生存期是有明显差别的。高危因素就是：任意癌基因扩增和/或K27M突变。

K27M除了和儿童GBM有关，还和小儿DIPG有关，K27M组蛋白突变目前越来越受到重视，在WHO2016CNS病理分型新版中增加了儿童弥漫型胶质瘤的分类：弥漫型中线胶质瘤（diffuse midline  glioma），其特征性改变但就是组蛋白K27M的突变，儿童多件，少见与成人。只要有K27M突变，不管经典病理是低级别还是高级别，都被划分为IV级。

儿童低级别胶质瘤更少一个高度异质性的肿瘤，占所有儿童中枢神经系统肿瘤的25-30%，其中最常见的是毛细胞星形细胞瘤，对儿童低级别胶质瘤研究上越来越多的显示用MET抑制剂进一步治疗还是有很好的效果的。

小结：小儿的高级别胶质瘤的治疗效果目前不好，主要原因就是因为其实一类异质性极强的肿瘤，与成人高级别胶质瘤有很大差别，针对小儿高级别胶质瘤分子病理的细分，有利于肿瘤诊断及小分子药物的使用。

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