[学术前沿第5期] 脑功能保护要从"区域"升级到"网络" 解放军总医院余新光团队脑连接组学研究将为脑肿瘤脑外伤癫痫等提供新视角

2017-12-29 更多资讯▶ 神外前沿

神外前沿讯，现代神经外科从“微侵袭外科”逐渐转向“精准外科”，旨在最大程度切除大脑病变的同时尽可能保护大脑的各种功能[1]。在精准神经外科手术中，除了需要保护运动、感觉、视觉和听觉等初级功能外，语言、记忆和情感等脑的高级功能也需要保护。

传统神经外科保护脑功能是基于脑功能分离假说：认为大脑不同脑区承担不同功能；而越来越多的证据表明, 脑的高级认知功能表达需要多个脑区间相互整合才能实现的。

最近，神经科学家们提出“人脑连接组”(human connectome)的概念[2-4]，旨在构建和描述人脑功能和结构网络，从而了解大脑的工作机制。近些年人脑连接组学研究发现，人脑在信息传输中的分离和整合处于平衡：内部紧密连接的局部团块形成特定的功能系统，保证了脑网络中的功能分离；不同系统之间通过通过网络的核心节点进行信息交流，实现了全局的功能整合[5]。因此，大脑通过这种功能分离和功能整合两方面的平衡状态实现大脑功能的表达[5-7]。

这种观念上的变革将传统神经外科保护特定的功能区转变到保护不同区域相互连接组成的复杂网络，这为神经外科术前计划制定、术中脑功能保护和术后功能监测等提供全新的视角，有助于理解肿瘤、外伤等脑部疾病和外科手术导致的脑功能改变及代偿机制，从而提高认识和治疗疾病的水平。

现代脑成像和电生理技术及图论的发展为人脑连接组的研究提供了必要的工具和分析方法。多种技术模态可以从宏观尺度上构建人脑连接网络，然后结合图论(graphtheory)的复杂网络分析方法，定量分析脑结构和功能网络的拓扑属性, 进而理解大脑进行信息处理的工作机制[6, 8]。近年来，基于图论分析的人脑连接组学在正常发育、老化和神经精神疾病(如阿尔兹海默病和精神分裂症等)领域得到广泛应用[5, 9,10]，但是在神经外科中的应用研究仍处于初级阶段。

最近，解放军总医院神经外科余新光团队在《中国医学影像学杂志》发表“人脑连接组学在神经外科中的应用研究进展”的综述论文。综述了基于图论分析的人脑连接组学在神经外科领域的工作，尤其是在脑肿瘤、脑损伤、癫痫等患者中的应用，并探讨脑网络分析应用于神经外科领域所面临的挑战以及如何利用神经外科的优势深入参与人脑连接组学研究。

以下是论文全文：

人脑连接组学在神经外科中的应用研究进展

作者：张艳阳余新光；作者单位：中国人民解放军总医院神经外科北京 100853；通讯作者：余新光 E-mail: yuxinguang_301@163.com；

【关键词】脑连接；图论；神经外科；综述

人脑连接组学利用神经影像和电生理技术从宏观层面构建人脑结构和功能连接网络，结合图论的分析方法，刻画脑网络的拓扑属性，进而理解大脑进行信息处理的工作机制^[1-2]。近年来，人脑连接组学在正常发育、老化和神经精神疾病(如阿尔兹海默病和精神分裂症等)等领域得到广泛应用^[3-6]，但是在神经外科中的应用研究仍处于初级阶段，本文将综述人脑连接组学在神经外科领域的工作，尤其是在脑肿瘤、脑外伤、癫痫等的应用，并探讨人脑连接组学应用于神经外科领域所面临的挑战以及如何利用神经外科的优势深入参与人脑连接组学研究。

1、脑连接网络的构建及图论的基本概念

人类大脑由约10¹¹个神经元组成，并通过10¹⁵个的神经突触相互作用，构成复杂而精细的连接体系。Sporns^[7]于2005 年第一次提出人脑连接组 (human connectome)的概念，指出可以从微观尺度的神经元层面、介观尺度的神经元集群层面和宏观尺度的脑区层面构建脑网络。现阶段研究主要从宏观尺度构建脑网络，通过结构磁共振成像、扩散张量磁共振成像 (DTI)等构建脑结构连接网络；通过功能磁共振成像(fMRI)、脑电图(electroencephalogram, EEG)、脑磁图(magnetoencephalography, MEG)、颅内脑电等构建脑功能连接网络^[7]。

网络的构建需要定义节点和边，其中节点表示网络中的基本单元，边表示基本单元间的相互关系。神经科学家将大脑工作模式抽象成点和边构成的网络图，利用不同节点和边的定义形式可以构建多种脑网络，从不同角度揭示真实系统的组织结构和演化规律。通过构建和分析人脑的功能和结构网络，发现人脑中处于功能分离和功能整合平衡状态：内部紧密连接的模块形成特定的功能系统，保证了局部的功能分离；不同系统之间通过网络的核心节点进行信息交流，实现了全局的功能整合^[1,4,8]。

图论是复杂网络研究领域中的一个重要分析工具，目前已经广泛用于生态网、社交网、交通网等真实网络的分析研究中。在图论中，一个复杂网络可以表述为一个图G (V，E)，由2个集合构成：节点集合V和边集合E。节点集合表示网络的规模, 边集合表示网络边的总数。网络中各个节点之间的邻接关系可以由邻接矩阵来描述，通过不同的定义，可以获得有无连接的二值(无权)矩阵及边赋连接强度值的加权矩阵。此外，根据边的方向性可分为无向网络和有向网络。应用图论分析方法，可以从功能分离、功能整合、中心度等方面对脑网络的拓扑属性进行刻画^[9]。

2、人脑连接组学在神经外科中的应用

基于图论分析的人脑连接组学不仅能揭示大脑结构和功能网络的拓扑属性,有助于我们理解大脑内部的工作机制，同时从脑网络层面定量分析疾病与脑功能改变的关系，从而提高认识和治疗疾病的水平。人脑连接组学可以从定位脑功能网络、阐明脑疾病功能代偿机制和模拟病损后脑网络拓扑属性改变等方面应用于神经外科疾病研究中^[10-11]，下面主要从脑肿瘤、脑外伤疾病来简要介绍目前人脑连接组学研究在神经外科中的应用。

2.1人脑连接组学在神经肿瘤病人中的应用

现代神经外科从“微侵袭外科”逐渐转向“精准外科”，旨在最大程度切除神经肿瘤的同时尽可能保护大脑的各种功能^[10]。在精准神经外科手术中，除了需要保护运动感觉、视听觉等初级功能外，语言、记忆和情感等脑的高级功能也需要保护。传统神经外科保护脑功能是基于脑功能分离假说，认为大脑不同脑区承担不同功能；而“人脑连接组”概念的提出，将传统神经外科保护特定的功能区转变到保护不同区域相互连接组成的复杂网络，这为神经外科术前计划制定、术中脑功能保护和术后功能监测等提供全新的视角。

Olsn等^[12]发现90%的脑肿瘤患者存在认知功能损害，这种损害难以通过肿瘤导致的局部解剖结构破坏予以解释。从脑连接组学的角度，局灶性病变不仅仅导致相应功能的改变，还可能影响其功能信息传递模式，从而导致脑肿瘤患者的全脑网络模式异常，这些异常改变可以基于图论做出定量分析，从脑网络层面判断认知功能的改变^[13-14]。Van Dellen等^[15]发现低级别胶质瘤患者中，MEG构建的功能网络标准化的集群系数增加，和执行功能呈显著负相关。Xu等^[16]发现肿瘤患者脑网络的全局效率的下降，并且和智商测试得分显著相关。在以后的研究中，如何通过脑连接组学的研究去分析和理解术前肿瘤患者认知功能损害的病理生理机制, 从而建立可靠的认知功能相关影像学标记仍是该领域的一个重要研究方向。

Gratton等^[17]通过利用静息态fMRI研究局灶损伤性病变（脑外伤、卒中和脑肿瘤）的功能网络拓扑属性，发现病损位于脑网络核心节点——连接子时，网络模块化降低更明显。Warren等^[18]人也发现病损位于连接子时，患者出现多种认知功能障碍，而病损位于区域性核心节点时，只会出现特定的认知功能障碍。一方面说明患者脑网络的破坏程度和病变的拓扑位置相关，而与病变的大小可能无关；另一方面，说明保护核心节点对维持脑网络功能分离和整合平衡的重要性。因此，在手术中，为保护肿瘤患者高级认知功能，应该避免损伤脑网络的核心节点。在以后的研究中，可以通过在术前模拟瘤周组织切除后脑网络拓扑属性改变程度，判断某些节点能否切除及切除后可能的后果，从而在脑网络层面指导手术切除程度^[10]。值得注意的是，目前脑网络核心节点的定位是基于标准空间的组上水平，如何在个体水平精准定位肿瘤患者的核心节点分布并应用于个性化的神经外科手术中，仍需要进一步研究。

2.2 基于图论分析的人脑连接组学在脑外伤中的应用

脑外伤后导致局灶性或弥漫性脑组织损伤，常常伴随行为和认知功能障碍。脑外伤后是否存在脑网络的拓扑属性的变化? 脑网络拓扑属性的变化能否为脑外伤患者认知状态的评估及康复锻炼的预后提供新的参考? 目前, 已经有大量研究采用脑成像及电生理技术, 利用基于图论的脑网络分析方法对以上问题进行了探讨。

很多研究利用DTI构建脑外伤患者脑结构网络，发现其特征路径长度变长，表明脑损伤患者脑网络功能整合能力下降，同时发现功能分离能力的改变和病程有关：急性脑外伤患者脑网络功能分离能力增加，慢性脑外伤则是下降的^[19-23]。另外，研究发现脑外伤患者脑结构网络核心脑区的中心度指标有下降的倾向^[23]。同时，这些网络指标和患者认知行为功能相关，Caeyenberghs等^[20]发现脑损伤患者结构网络的全局效率下降和执行功能下降相关，Yuan等^[23]发现核心脑区的中心度和脑外伤症状的严重程度相关。

目前关于脑外伤患者功能网络拓扑属性的改变的研究并未得出一致的结论。Nakamura等^[24]发现急性和亚急性脑外伤患者功能网络的功能分离和功能整合能力均增加，同时利用MEG发现功能网络连接增加，通过分析度分布发现网络中核心节点增多，这些指标的改变在经过标准治疗后基本上恢复正常。Pandit等^[25]利用静息态fMRI对慢性弥漫性轴索损伤患者进行研究，发现患者功能网络的的特征路径长度变长和全局效率降低，并且这种改变和传导束破坏相关。功能网络的研究还发现基于图论分析的指标在患者认知功能逐渐恢复的过程中也趋向于正常。Castellanos等^[26]发现脑功能网络的特征路径长度的逐渐正常化和患者的智力评分恢复存在相关，因此，脑网络拓扑属性的变化可能为脑外伤患者认知功能的的预后提供新的影像学标记物。

3.3 基于图论分析的人脑连接组学在癫痫中的应用

癫痫是一种反复发作的以神经元异常高频放电为特征的常见的脑部疾病，由于癫痫的病理生理机制的复杂性及临床表现的多样化，癫痫在临床上的诊治还存在很大的挑战。越来越多的证据显示癫痫患者脑内存在一个与癫痫发作相关的“癫痫网络”，这个癫痫网络的解剖位置和拓扑属性可能决定着癫痫病人的癫痫发作类型及预后^[27]，因此，很多研究从脑网络的角度去分析癫痫的疾病特征。

基于图论分析的脑连接组学能定量分析癫痫病人脑网络拓扑属性的改变，从而为探讨癫痫的发病机制、定位致癫灶及评价脑功能改变等提供重要的研究工具。颞叶癫痫是药物难治性癫痫最常见的类型，常常需要外科手术治疗，如何在术前精准定位致癫灶和判断手术预后是目前研究的热点。下面主要介绍基于图论分析的脑连接组学在颞叶癫痫患者的一些研究进展。

Bernhardt等^[28]采用结构MRI获得基于皮层厚度的度量构建了癫痫患者全脑结构网络，网络分析发现患者的脑结构网络也表现出“小世界”属性，但是和健康者的脑网络属性相比，患者脑结构网络的特征路径长度和集群系数均增加，提示患者脑结构网络规则化倾向，表明癫痫患者脑结构网络整合功能下降。同样的，基于DTI^[29-30]、fMRI^[31]和颅内脑电数据^[32]分析也发现了颞叶癫痫患者这种网络规则化的倾向。最近，VanDiessen等^[33]采用meta分析的方法综合了12个基于图论分析颞叶癫痫患者脑网络的研究，最终都发现颞叶癫痫患者脑结构和功能网络的全局和局部属性与规则网络相近。

James GA等^[34]利用静息态fMRI构建癫痫患者全脑功能网络并计算节点度，发现病侧海马及海马旁回的节点度降低，提示静息态fMRI可能为术前致癫灶定位提供参考。Wilke C等^[35]分析25例为定位致癫灶而植入的皮层电极25例患者的数据构建脑功能网络，发现切除介数中心度高的节点对应的脑皮层的癫痫患者术后无癫痫发作，表明介数中心度指标可以指导定位致癫灶。基于图论分析的连接组学研究还可以预测手术后癫痫控制情况，Bernhardt等^[28]发现癫痫患者脑结构网络规则化倾向和术后癫痫控制情况相关。随后,Bonilha等^[36]分析DTI数据并建立了脑的结构连接网络，发现病侧海马、杏仁核、丘脑、扣带回和眶额等区域构成的子网络存在连接异常，这种异常和术后癫痫控制情况呈负相关。Doucet等^[37]用图论分析方法结合静息态fMRI 技术发现脑功能网络的拓扑属性可以预测颞叶癫痫患者术后认知功能。

3、存在的问题及展望

在神经外科领域，基于图论分析的脑连接组学不仅应用于脑肿瘤、脑外伤、癫痫等脑损伤疾病的研究中，还在探索神经调控机制^[38]、疼痛分级^[39]、卒中^[40]及昏迷患者预后判断^[41]等方面得到应用。尽管这些研究获得一些重要的发现，但是由于当前技术的局限和对大脑真实工作机制了解的匮乏，脑连接组学在神经外科领域的应用仍需要进一步深入研究。同时，神经外科有接触活体大脑的优势，如何利用这个优势积极参与脑连接组学的研究也是一个重要的课题。

首先，关于脑肿瘤、脑外伤和癫痫等脑损伤疾病的研究中，均是小样本研究，其结果需要进一步验证后才能应用于临床，同时，由于入组病人的异质性和多模态数据采集的不一致性，很难在不同研究间进行比较。国际上已经在部分神经及精神疾病领域进行数据库建立，如建立阿尔茨海默病研究同盟数据库^[42]。因此，建设神经外科疾病相关的脑成像和电生理数据库很有必要, 基于大数据分析能得到可靠的结果，进而提高我们认识和治疗疾病的水平。

其次，目前大尺度水平的脑结构和功能网络可以基于MRI影像和脑电/脑磁图等多种模态进行构建，单个模态只能从某个侧面反映脑区之间的关系，结构网络和功能网络之间关系目前仍是研究的热点，尤其是在不同疾病下大脑功能网络和结构网络间的关系变化仍不清楚。

再者，目前脑网络主要采用无向网络进行刻画，而且大多数功能网络的研究只能刻画大脑功能活动在某个时间段内的平均拓扑属性。因此，探索具有高时间、空间分辨率的度量手段是很有必要的，同时还需要刻画神经活动之间的因果关系及随时间变化规律^[43]。

最后，大尺度脑功能及结构网络的构建为脑内在表型（脑区的基因信息、生化特征等）和外显表型（行为和认知）搭建桥梁，但是这些拓扑属性背后关联的生理学基础、分子机制及遗传学特征仍处于研究阶段。神经外科手术中获取的脑组织标本及其基因分析结果可以结合影像基因组学及影像蛋白组学等进一步探索认知和行为的生物学机制。

4、总结

脑连接组学将大脑内部的组织模式抽象成一个高度复杂的脑结构网络，在大脑结构网络的基础上，大脑功能网络通过功能分离和功能整合两方面的平衡实现功能的表达。现阶段，我们能够基于脑成像和电生理技术在宏观层面上构建人脑结构和功能网络, 利于图论的复杂网络分析方法发现人脑结构和功能网络具有“小世界”特性、模块化和核心脑区等很多重要的拓扑属性，来实现信息传输的分离和整合功能平衡。基于图论分析的脑连接组学从脑网络的角度应用于神经外科领域，尤其在脑肿瘤、脑外伤、癫痫等疾病上，发现疾病在脑网络功能分离和整合的异常，导致脑功能的改变。人脑连接组学为脑功能保护和脑功能监测等提供全新的视角，有助于理解肿瘤、外伤、癫痫等脑部疾病和外科手术导致的脑功能改变及代偿机制，为病人个性化的疗效评价提供重要的辅助工具，从而提高认识和治疗疾病的水平。

参考文献
[1]       梁夏, 王金辉, 贺永. 人脑连接组研究:脑结构网络和脑功能网络. 科学通报. 2010.(16): 1565-1583.
[2]       BullmoreE, Sporns O. Complex brain networks: graph theoretical analysis of structuraland functional systems. Nat Rev Neurosci. 2009. 10(3): 186-98.
[3]       ZuoXN, He Y, Betzel RF, Colcombe S, Sporns O, Milham MP. Human Connectomics acrossthe Life Span. Trends Cogn Sci. 2017. 21(1): 32-45.
[4]       MatthewsPM, Hampshire A. Clinical Concepts Emerging from fMRI Functional Connectomics.Neuron. 2016. 91(3): 511-28.
[5]       FornitoA, Bullmore ET. Connectomics: a new paradigm for understanding braindisease[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2015,25(5):733-748. DOI:10.1016/j.euroneuro.2014.02.011.
[6]       GongQ, He Y. Depression, neuroimaging and connectomics: a selective overview. BiolPsychiatry, 2015, 77(3): 223-235.
[7]       SpornsO, Tononi G, Kötter R. The human connectome: A structural description of thehuman brain. PLoS Comput Biol. 2005. 1(4): e42.
[8]       VarelaF, Lachaux JP, Rodriguez E, Martinerie J. The brainweb: phase synchronizationand large-scale integration. Nat Rev Neurosci. 2001. 2(4): 229-39.
[9]       RubinovM, Sporns O. Complex network measures of brain connectivity: uses andinterpretations. Neuroimage, 2010, 52(3): 1059-1069.
[10]     HartMG, Ypma RJ, Romero-Garcia R, Price SJ, Suckling J. Graph theory analysis ofcomplex brain networks: new concepts in brain mapping applied to neurosurgery.J Neurosurg. 2016. 124(6): 1665-78.
[11]     AertsH, Fias W, Caeyenberghs K, et al. Brain networks under attack: robustnessproperties and the impact of lesions. Brain, 2016, 139(Pt 12): 3063-3083.
[12]     OlsonRA, Chhanabhai T, McKenzie M. Feasibility study of the Montreal CognitiveAssessment (MoCA) in patients with brain metastases. Support Care Cancer. 2008.16(11): 1273-8.
[13]     BosmaI, Douw L, Bartolomei F, et al. Synchronized brain activity and neurocognitivefunction in patients with low-grade glioma: a magnetoencephalography study.Neuro Oncol. 2008. 10(5): 734-44.
[14]     BosmaI, Reijneveld JC, Klein M, et al. Disturbed functional brain networks andneurocognitive function in low-grade glioma patients: a graph theoreticalanalysis of resting-state MEG. Nonlinear Biomed Phys. 2009. 3(1): 9.
[15]     vanDellen E, Douw L, Hillebrand A, et al. MEG network differences between low- andhigh-grade glioma related to epilepsy and cognition. PLoS One. 2012. 7(11):e50122.
[16]     XuH, Ding S, Hu X, et al. Reduced efficiency of functional brain networkunderlying intellectual decline in patients with low-grade glioma. NeurosciLett. 2013. 543: 27-31.
[17]     GrattonC, Nomura EM, Pérez F, D'Esposito M. Focal brain lesions to critical locationscause widespread disruption of the modular organization of the brain. J CognNeurosci. 2012. 24(6): 1275-85.
[18]     WarrenDE, Power JD, Bruss J, et al. Network measures predict neuropsychologicaloutcome after brain injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014. 111(39): 14247-52.
[19]     CaeyenberghsK, Leemans A, De Decker C, et al. Brain connectivity and postural control inyoung traumatic brain injury patients: A diffusion MRI based network analysis.Neuroimage Clin. 2012. 1(1): 106-15.
[20]     CaeyenberghsK, Leemans A, Leunissen I, et al. Altered structural networks and executivedeficits in traumatic brain injury patients. Brain Struct Funct. 2014. 219(1):193-209.
[21]     FagerholmED, Hellyer PJ, Scott G, Leech R, Sharp DJ. Disconnection of network hubs andcognitive impairment after traumatic brain injury. Brain. 2015. 138(Pt 6):1696-709.
[22]     HellyerPJ, Scott G, Shanahan M, Sharp DJ, Leech R. Cognitive Flexibility throughMetastable Neural Dynamics Is Disrupted by Damage to the Structural Connectome.J Neurosci. 2015. 35(24): 9050-63.
[23]     YuanW, Wade SL, Babcock L. Structural connectivity abnormality in children withacute mild traumatic brain injury using graph theoretical analysis. Hum BrainMapp. 2015. 36(2): 779-92.
[24]     NakamuraT, Hillary FG, Biswal BB. Resting network plasticity following brain injury.PLoS One. 2009. 4(12): e8220.
[25]     PanditAS, Expert P, Lambiotte R, et al. Traumatic brain injury impairs small-worldtopology. Neurology. 2013. 80(20): 1826-33.
[26]     CastellanosFX, Di MA, Craddock RC, Mehta AD, Milham MP. Clinical applications of thefunctional connectome. Neuroimage. 2013. 80: 527-40.
[27]     GleichgerrchtE, Kocher M, Bonilha L. Connectomics and graph theory analyses: Novel insightsinto network abnormalities in epilepsy. Epilepsia. 2015. 56(11): 1660-8.
[28]     BernhardtBC, Chen Z, He Y, Evans AC, Bernasconi N. Graph-theoretical analysis revealsdisrupted small-world organization of cortical thickness correlation networksin temporal lobe epilepsy. Cereb Cortex. 2011. 21(9): 2147-57.
[29]     BonilhaL, Nesland T, Martz GU, et al. Medial temporal lobe epilepsy is associated withneuronal fibre loss and paradoxical increase in structural connectivity oflimbic structures. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012. 83(9): 903-9.
[30]     LiuM, Chen Z, Beaulieu C, Gross DW. Disrupted anatomic white matter network inleft mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsia. 2014. 55(5): 674-82.
[31]     WangJ, Qiu S, Xu Y, et al. Graph theoretical analysis reveals disrupted topologicalproperties of whole brain functional networks in temporal lobe epilepsy. ClinNeurophysiol. 2014. 125(9): 1744-56.
[32]     BartolomeiF, Bettus G, Stam CJ, Guye M. Interictal network properties in mesial temporallobe epilepsy: a graph theoretical study from intracerebral recordings. ClinNeurophysiol. 2013. 124(12): 2345-53.
[33]     vanDiessen E, Zweiphenning WJ, Jansen FE, Stam CJ, Braun KP, Otte WM. BrainNetwork Organization in Focal Epilepsy: A Systematic Review and Meta-Analysis.PLoS One. 2014. 9(12): e114606.
[34]     JamesGA, Tripathi SP, Kilts CD. Estimating brain network activity throughback-projection of ICA components to GLM maps. Neurosci Lett. 2014. 564: 21-6.
[35]     WilkeC, Worrell G, He B. Graph analysis of epileptogenic networks in human partialepilepsy. Epilepsia. 2011. 52(1): 84-93.
[36]     BonilhaL, Helpern JA, Sainju R, et al. Presurgical connectome and postsurgical seizurecontrol in temporal lobe epilepsy. Neurology. 2013. 81(19): 1704-10.
[37]     DoucetGE, Rider R, Taylor N, et al. Presurgery resting-state local graph-theorymeasures predict neurocognitive outcomes after brain surgery in temporal lobeepilepsy. Epilepsia. 2015. 56(4): 517-26.
[38]     FoxMD, Buckner RL, Liu H, et al. Resting-state networks link invasive andnoninvasive brain stimulation across diverse psychiatric and neurologicaldiseases[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014,111(41):E4367-4375. DOI:10.1073/pnas.1405003111.
[39]     DuffEP, Vennart W, Wise RG, et al. Learning to identify CNS drug action andefficacy using multistudy fMRI data[J]. Sci Transl Med, 2015,7(274):274ra16.DOI: 10.1126/scitranslmed.3008438.
[40]     SiegelJS, Ramsey LE, Snyder AZ, et al. Disruptions of network connectivity predictimpairment in multiple behavioral domains after stroke. Proc Natl Acad Sci U SA, 2016, 113(30): E4367-4376.
[41]     WuX, Zou Q, Hu J, et al. Intrinsic Functional Connectivity Patterns PredictConsciousness Level and Recovery Outcome in Acquired Brain Injury[J]. JNeurosci, 2015,35(37):12932-12946. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0415-15.2015.
[42]     WeinerMW, Veitch DP, Aisen PS, et al. Impact of the Alzheimer's Disease NeuroimagingInitiative, 2004 to 2014[J]. Alzheimers Dement, 2015,11(7):865-884. DOI:10.1016/j.jalz.2015.04.005.
[43]     余新光. 脑功能图谱绘制对神经外科发展的现实意义. 中华神经外科杂志. 2016.32(11).