[解读]2017年EANO室管膜肿瘤诊疗指南-王佳 渠沛然 | 点评专家王行富 张俊平 邱晓光 葛明｜北儿神外周刊第2期

北儿神外周刊

总第2期（之指南解读）

神外前沿讯，2017年11月，欧洲神经肿瘤协会(EANO)发布了《室管膜肿瘤的诊断和治疗指南》（以下简称“指南”）详见[指南]室管膜肿瘤的诊断和治疗2017EANO指南。

室管膜瘤总发病率占颅内肿瘤的2%～9%，其中儿童组的发病率较高，占儿童颅内肿瘤的6.1%～12.7%。

《指南》内容主要涉及临床和神经影像学诊断，神经病理学诊断，成人以及儿童新诊断室管膜肿瘤的治疗，成人以及儿童复发性颅内室管膜瘤的治疗以及脊髓室管膜瘤的治疗等。

《指南》引入了与预后直接相关的室管膜肿瘤分子亚型，确立了RELA融合阳性的新亚型，同时对儿童推荐放疗的年龄下探至12个月以上，这些亮点都值得关注。

《北儿神外周刊》特约国家儿童医学中心-首都医科大学附属北京儿童医院神经外科王佳、渠沛然两位医生对指南进行了要点编译与初步解读；特约福建医科大学附属第一医院病理科王行富医师、首都医科大学北京三博脑科医院神经肿瘤化疗科主任张俊平教授、首都医科大学附属北京天坛医院放疗科主任邱晓光教授、国家儿童医学中心-首都医科大学附属北京儿童医院神经外科主任葛明教授、分别对指南中的病理、化疗、放疗、手术及综合治疗策略等方面进行了精彩点评。

本文由葛明教授终审。

相关说明

WHO 2016室管膜肿瘤五大类

1、室管膜下室管膜瘤（WHO I级）

2、黏液乳头型室管膜瘤（WHO  I级）

3、室管膜瘤（WHO II级）

*乳头型

*透明细胞型

*伸长细胞型

4、室管膜瘤，RELA融合阳性（WHO II- III级）【新确立】

5、间变性室管膜瘤（WHO III级）

病理学诊断

1、   黏液性乳头型室管膜瘤（WHO I级）

典型的组织学特征是以血管黏液样间质为轴心，周围由立方体状和梭形胶质细胞放射状排列的乳头状结构。核分裂罕见。

2、室管膜下室管膜瘤（WHO I级）

主要组织学特点是由散在或小簇状的轻度异型的肿瘤细胞分布于致密的纤维样基质中，核分裂罕见，微囊变常见。

3、室管膜瘤（WHO II级）

通常为边界清除的实性结节状生长，细胞密度中等，肿瘤细胞常围绕血管形成血管周假菊形团，少部分室管膜瘤中可见真性的室管膜菊形团。核分裂象少见。部分病例课件地图样梗死样坏死。

室管膜瘤组织学分化谱系多样，除了经典室管膜瘤之外，目前WHO分类还收录了三种不同的室管膜瘤亚型，即乳头型室管膜瘤、透明细胞型室管膜瘤和伸长细胞型室管膜瘤。

4、RELA融合基因阳性型室管膜瘤 

该亚型是2016年WHO-CNS肿瘤分类新增加的由基因型定义的室管膜瘤亚型，主要分子特征是染色体11q13.1 碎裂重排形成C11orf95⁃RELA 融合基因。组织学分级为WHOII或III级，与其他类型的幕上室管膜瘤相比，患者预后较差。

5、间变性室管膜瘤（WHO III级）

具有间变性的组织学特征，主要包括核分裂象增多、细胞密度增加、核浆比增大以及微血管增生和假栅栏状坏死等。

 小结：准确的组织学分级具有一定的挑战性，其在预测生存方面的作用也存在争议。因此，单纯的WHO分级不足以可靠地预测个体患者的预后，基于组学数据的分子分型将为改善预后分层提供新的方法。

（鸣谢：本段落由福建医科大学附属第一医院病理科王行富医师审校修改）

多模态影像的

诊断和鉴别诊断

MRI—T1增强像诊断最佳。

脊髓室管膜瘤比弥漫性星形细胞瘤有更明显的边界。囊肿形成和囊肿壁T2低信号提示室管膜瘤。常见脊髓空洞。

CT—钙化显示有优势，尤其对于室管膜下室管膜瘤。幕下室管膜瘤起源于第四脑室的底部，而幕上室管膜瘤可位于大脑而不是脑室内。

弥散加权成像（DWI）—可能有助于和星形细胞瘤进行鉴别。

成人新发颅内WHOⅡ-Ⅲ级

室管膜肿瘤治疗建议

儿童新发颅内WHOⅡ-Ⅲ级

室管膜肿瘤治疗建议

儿童及成人复发颅内

室管膜肿瘤治疗建议

儿童WHOⅡ-Ⅲ级室

管膜肿瘤非手术治疗建议

VEC：长春新碱/依托泊苷/环磷酰胺   3D CRT 3D适形放疗    IMRT：调强适形放疗 

儿童及成人脊髓WHOⅡ-Ⅲ级

室管膜瘤的治疗建议

粘液样乳头状室管膜瘤

（WHO I级）诊疗推荐

王行富 医师 点评

王行富，福建医科大学附属第一医院病理科，副主任医师。现任中华医学会病理学分会脑神经病理学组委员，参与编写《2015年中国胶质瘤诊断与治疗指南》《肿瘤病理诊断规范-胶质瘤病理诊断规范》

1、2016WHO-CNS肿瘤分类室管膜瘤部分的主要变更在于增加了分子分型：

结合部位特异分子特征分为9个分子亚组，但目前WHO只收录了1个分子亚型——RELA融合基因阳性的室管膜瘤。这是主要发生在幕上以儿童为主的室管膜瘤，表现出特异性的基因特征，及C11orf95-RELA融合，其组织学无特异性，可表现为组织学的WHOⅡ或Ⅲ级，预后较差。

RELA融合基因阳性的室管膜瘤在检测过程中，要注意假阳性，WHO提到L1CAM免疫组化检测阳性具有重要的诊断意义，但实际工作中发现其作用有限。如果用这个抗体来提示RELA融合基因阳性的室管膜瘤，前提一定是室管膜瘤的组织学诊断是确立的，并且L1CAM阳性提示之后再用FISH或rtPCR分析来进一步确定，这是很有必要的。

另外，后颅窝A型室管膜瘤（PF-EPN-A）也有可检测的指标H3K27me3（+），这对预后判断也是有提示作用的。

2、目前室管膜瘤组织学分级的困惑：

（1）WHO目前为止对室管膜瘤仍采用组织学分级，组织学分级对室管膜瘤的II级和III级，但具体分级标准不够明晰，包括核分裂象临界值、肿瘤细胞密度判断的主观性等，导致病理分级诊断结果的一致性较差；

（2）临床意义，尤其是预后判断的相关性差。部分研究显示III级和II级室管膜瘤的预后没有显著统计学差异，所以目前的室管膜瘤组织学分级在临床病理诊断上会造成一些困惑。

3、分子病理的作用：

分子遗传学的发展对组织病理，尤其是分级困惑上是一个较好的补充，目前看是具有一定帮助的，但前路如何，有待进一步对其分子遗传学的深入研究和反复的临床病理学研究验证。期待分子病理在室管膜瘤上有新突破，使室管膜瘤的病理诊断、分型、分级更为客观精准，对临床预后及治疗方案的选择有更好的指导作用。

张俊平教授  点评

张俊平，首都医科大学三博脑科医院神经肿瘤化疗科主任，主任医师，硕士生导师。肿瘤学博士，神经肿瘤化疗博士后，哈佛大学神经肿瘤化疗访问学者。北京抗癌协会神经肿瘤专委会青年委员会主任委员。

对于3岁以下室管膜瘤患儿，原有的治疗策略强调术后先化疗，以避免或推迟放疗。该版指南基于术后先放疗可使3岁以下患儿7年无进展生存率达77%，而改变了原有的治疗策略，把术后单纯行辅助化疗、推迟放疗的年龄降低到了18个月，尤其是12个月以下，这是该版指南化疗方面最大的变化。但值得注意的是，如果12月至3岁的室管膜瘤患儿没有条件进行术后放疗，则不应该放弃术后化疗。

年龄大于18个月且有可见的术后残留病灶儿童患者也是明确推荐化疗的群体，而且指南指出该类患者化疗应该在手术后、放疗前进行。这个化疗时机的选择有其科学性和合理性，手术全切是室管膜瘤最重要的预后因素，有残留者经化疗后有可能肿瘤缩小，为二次手术全切创造条件，有助于提高再次手术全切率，从而改善生存期。

年龄大于18个月手术全切的儿童室管膜瘤患者是否化疗存在争议，指南没有给出明确推荐。在我们的临床实践中，可参考病理组织学（WHOⅢ级，间变）、增殖指数（Ki67值）、患者一般状况、分子病理特征（RELA融合基因阳性）等临床病理因素，有预后不佳因素者给予化疗。

对于复发、尤其是中枢神经系统播散患者，不适合局部治疗时，应进行化疗。替莫唑胺基础上的化疗，以及铂类药物基础上的化疗是成人室管膜瘤可选择的化疗方案；儿童室管膜瘤化疗方案的选择需要依据复发前的化疗情况来确定。复发患者参加化疗药物临床试验也是治疗选择之一。

室管膜瘤发病率相对低，循证医学证据级别较高的化疗相关研究较少，未来需要结合不同分子亚型进行分层研究，以及依据不同分子特征开展临床个体化化疗研究。

邱晓光教授 点评

邱晓光 教授、主任医师，首都医科大学附属北京天坛医院放疗科主任。现任中国医师协会脑胶质瘤专家委员会副主任委员、首都医科大学胶脑质瘤临床诊疗与研究中心副主任等学术职务。

EANO对儿童室管膜来源肿瘤推荐放疗的年龄下降到12个月以上，出现这种变化是主要有两个原因：

第一，安全性。非播散的室管膜肿瘤推荐的都是局部照射，采用IMRT技术的局部照射对12个月以上患儿的影响非常小，是安全的。

第二，有效性。除手术之外，有效的治疗手段证据级别较高的就是放疗，其它如：化疗、靶向等目前都无满意的临床治疗数据，对于低龄儿童优先推荐放疗，也属无奈之举。

同时，指南在放疗方式上也推荐了质子放射治疗，需要指出的是，光子与质子对肿瘤的放射生物效应几乎一样，质子治疗只是在保护正常组织方面有优势，盲目地追求质子治疗不可取。

对国内医院来说，困难在于低龄儿童每次放疗前的全身麻醉，目前，国内只有个别医院在麻醉科的配合下，进行低龄儿童的放疗。

小结：室管膜肿瘤多数属于局部复发，只要没有肿瘤播散的证据，推荐局部照射，即使对于需要放疗的低龄.儿童，放疗是安全，有效的。

葛明教授 点评

葛明  教授  主任医师  博士研究生导师 现任国家儿童医学中心（北京）首都医科大学附属北京儿童医院神经中心主任兼神经外科主任 。现任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会小儿学组副主委、中国妇幼协会小儿神经微创学组副主委、中国医疗保健国际交流促进会神经损伤学分会常务委员、中华医学会神经外科学分会小儿神经外科学组委员等学术职务。

1、概述：

本指南对目前室管膜肿瘤比较明确的临床、影像及病理学诊断进行了简要描述。重点突出的是，根据可靠的循证医学证据得到的对不同年龄和部位患者的个体化治疗推荐，具有很强的临床指导意义。另外本文引入了室管膜肿瘤分子亚型方面的进展，突出了分子病理学对于疾病精准诊断、治疗和预后判断的重要指导及启发意义。

2、分子亚型对诊断、治疗和预后判断的启示：

国外一项研究根据肿瘤组织不同DNA甲基化状态及相关基因学改变，将室管膜瘤划分为共9个分子亚型。在幕上、幕下和脊髓具有不同的分布：各3个亚组。每个部位均包含相当于WHO I级的室管膜下室管膜瘤（SE：SP-SE，PF-SE和ST-SE）的亚组，它们仅在成人中出现，预后较好。

脊髓的另外两个亚组是MPE（SP-MPE）和相当于WHO II-III级室管膜瘤的EPN（SP-EPN）。

幕下/后颅窝的另外两个亚组是PF-EPN-A和PF-EPN-B（A组和B组）。PF-EPN-A亚组好发生于婴幼儿，一般不位于中线部位，难以完全切除，并伴有高复发率。PF-EPN-B亚组好发于青少年和年轻人中，预后相对更好。

手术：最近对PF-EPNs的回顾性研究发现，A组或 B组患者均可从肿瘤全切术（GTR）中受益。放疗：肿瘤未全切的A组患者，即使术后放疗，其整体生存率仍较低。而肿瘤全切的B组患者，即使没有辅助放疗也很少复发。 

国外治疗共识：对于12个月以上的PF-EPN-A患者，应将最大安全切除和局部放疗确定为治疗规范。幕上室管膜肿瘤（ST-EPNs）其中一个亚组的遗传学标志是C11orf95与RELA融合基因（ST-EPN-RELA）。该组肿瘤在儿童和成人中均可发生。既往回顾性的研究表明，该组患者预后不良。全切和近全切患者的预后无显著差异。因此，强烈推荐这组患者进行术后辅助放疗。ST-EPNs的另一个亚组以癌基因YAP1的多发融合为遗传学特征，该组患者多为儿童，预后相对较好。在PF-EPN-A、PF-EPN-B和ST-EPN-RELA亚型中可出现染色体臂1q的增加，是预后较差的独立影响因子。

既往的临床经验认为幕上室管膜瘤的预后要差于幕下室管膜瘤。这种经验性的认识在EANO指南中找到了理论依据，即可能与ST-EPN-RELA相关。因此，非常有必要在现有的诊疗流程加入加该融合基因的检测（FISH或PCR），从而更好的判断预后和指导个性化的治疗。

在临床中观察到的另一个现象是多数低龄儿童预后相较于大龄儿童预后差。根据EANO指南，这可能与PF-EPN-A和ST-EPN-RELA亚组有关。

3、治疗措施

EANO推荐的成人治疗措施与国内基本一致，而在儿童的治疗上，尤其是在放疗时机的把握上差别甚大，这也是本指南最值得讨论之处。该指南对儿童推荐放疗的年龄下探至12个月以上，挑战了目前国内主流的对3岁以上患儿才考虑放疗的红线。产生这种差距的更深层原因应该在于对疾病的认识和治疗手段的进步。

国外治疗共识：

对于12个月以上的PF-EPN-A和ST-EPN-RELA患者(均好发于婴幼儿，且预后差)，应将最大安全切除和局部放疗确定为治疗规范。

4、结论与展望

随着精准医学时代的到来，利用高通量的组学手段研究室管膜肿瘤，将更有利于揭示该组疾病的相同和不同，从而为临床医生诊疗和判断预后提供更好的手段。因此，分子病理的检测应当纳入今后的诊疗常规。虽然指南扩大了放疗的年龄适应征，但仍需高水平的前瞻性临床实验证实。我国患儿基数高，应当勇于承担这样的责任。

本文编译作者

王佳   硕士研究生  国家儿童医学中心-首都医科大学附属北京儿童医院神经外科住院医师。

渠沛然  博士 国家儿童医学中心-首都医科大学附属北京儿童医院神经外科住院医师。

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