[人物]天坛医院张力伟:突破脑干胶质瘤生命禁区 发现放化疗抵抗新机制是世界范围内近30年来最大突破

本文摘编自“科技日报”，作者申明，摄影汪丹，原标题为“突破生命禁区 妙手斩断脑干胶质瘤”

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王梅燕怎么都不会想到在17岁时患上脑干胶质瘤这个绝症。2016年，家住辽宁凤城县的她在上高二时，实在忍受不住持续4年的间断性头痛。

原以为是学业负担重引起的，但在凤城县医院检查发现脑干异常信号，当地医院建议来天坛医院就诊，最终被确诊患上了脑干胶质瘤。

胶质瘤是恶性肿瘤，被人称为“脑癌”。 由于存在手术困难、对放化疗治疗无效的特点，脑干胶质瘤成为国际上公认的最难治的脑肿瘤之一。

好在王梅燕遇到了北京天坛医院副院长、神经外科主任医师张力伟和他的团队。手术历时6个小时，取得圆满成功，术后神经功能恢复良好。王梅燕今年顺利考上了沈阳医学院。

每年天坛医院都会接收600多例脑干胶质瘤患者，大约占全国年发病人数的2/3，王梅燕只是其中的一例。

历经20余年研究探索，在张力伟和项目团队的不懈努力下，曾经被视为“手术禁区”的脑干胶质瘤变得不再是禁区。

据了解，项目团队完成了全国2400例的脑干胶质瘤病例注册登记研究，明确了我国脑干胶质瘤诊断和治疗中存在的问题，并着力于问题的解决、新技术新方案的创新与应用。

项目组探索出了新型神经保护技术，并率先应用于脑干胶质瘤的外科手术治疗，该技术的应用减少了术后并发症的发生率，显著延长了患者的生存时间。

该技术已经在全国多个地区的三级甲等医院宣传推广应用，取得了良好的效果。在2016年北京市科学技术奖评选中，该项目荣获二等奖。

脑干手术就犹如在悬崖边上起舞

呼吸、心跳、意识等。与大脑其他部位相比，脑干因其特殊的解剖位置和重要的生理功能，长期以来被称为脑部手术的“禁区”。

据张力伟介绍，脑干上接间脑，下连脊髓，是人体最重要、最复杂的脑结构。

虽然随着显微外科的发展，这个“禁区”不断被神经外科人所突破。但脑干手术就犹如在悬崖边上起舞，风险极高。“在脑干上动刀，稍有闪失，患者将失去感觉、意识，甚至呼吸。”

“脑干胶质瘤研究一直是神经外科领域最棘手的世界性难题。”张力伟说，流行病学显示，脑干胶质瘤发病率约占脑干肿瘤的77.4%，其中儿童发病率约为成人的9—10倍。

项目团队依托于我国神经外科开拓者王忠诚院士组建的国际首个颅底脑干病房，在王院士荣获2008年度国家最高科学技术奖的重要创新成果之一:“脑干功能可塑性”研究的基础上，进行传承与发展，并创新性的应用于脑干胶质瘤的临床诊疗与基础研究中。

项目团队在国际上率先系统描述了国人儿童脑干胶质瘤的自然史特征，发现在儿童与成人脑干胶质瘤群体中存在临床特征及预后的显著差别，脑干胶质瘤与颅内其他部位胶质瘤存在侵袭性差异。

基于国际最大样本量，总结了脑干胶质瘤应用核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）诊断的可靠性，并提出脑干胶质瘤影像学新分型，用于指导临床个体化手术方案制定。

结合国际上脑干胶质瘤的研究现状，项目组依托脑干胶质瘤登记注册研究平台，对国人脑干胶质瘤自然病史及临床流行病学进行了系统调研。

　“我们发现国人脑干胶质瘤发病存在两个高峰，分别为儿童期（平均10.4岁）及成年期（平均31.5岁），与国际报道数据一致。”张力伟说。

项目团队在国际上率先对国人儿童脑干胶质瘤的自然病史特征进行了系统描述，并对预后相关因素进行了分析，表明儿童脑干胶质瘤患者发病到就诊时间及肿瘤生长类型对生存时间有显著的影响；

对其自然史分析表明，弥散性脑桥胶质瘤病儿的预后极差，未经治疗者生存期为3—6个月；而成人脑干胶质瘤总体预后要好于儿童，卡氏评分（Karnofsky Performance Status, KPS）、肿瘤边界是否清楚、侵犯脑神经数目及肿瘤大小是影响患者术后生存的重要因素。

此外，项目团队对150例脑干胶质瘤的MRI及病理学特点进行了对比分析，结果表明MRI在诊断脑干胶质瘤方面具有较高的诊断准确性，但是对于呈弥散性影像学表现的胶质瘤仍具有较高的误诊率，需要依赖组织病理学诊断。

张力伟表示，脑干胶质瘤发病率低，国外关于手术治疗的研究多为小样本量的单中心报道。由于手术指征选择及疗效评价的标准不统一，可比性差、数据再利用度不佳。

“新的诊疗技术，深化了对脑干功能可塑性的认识，为开展脑干胶质瘤的精准手术治疗奠定了基础。”

解开脑干胶质瘤放化疗抵抗之谜

张力伟告诉记者，脑干胶质瘤难治的特点主要体现在两个方面：第一，脑干是生命中枢，内部结构精密而复杂，手术风险极高，为了保证患者的生存质量，手术难以全切除肿瘤；

第二，脑干胶质瘤的治疗仍然以手术辅助放化疗的方案为主，而脑干胶质瘤对放疗和化疗普遍抵抗，手术后没有有效的后续治疗方案控制残余肿瘤的生长。

“尽管近年来随着显微神经外科技术及各种术中辅助技术的发展，手术的安全性越来越高，在最大程度保护神经功能的基础上，治疗手段不断改进，切除程度也越来越彻底，但放化疗等辅助治疗方面的研究始终没有取得实质性进展。”张力伟说。

解开脑干胶质瘤放化疗抵抗之谜成为改善其预后的关键。

项目团队基于丰富而完善的生物样本信息资源库，对脑干胶质瘤进行全外显子组测序，国际率先发现脑干胶质瘤特异性PPM1D功能获得性突变。

“我们通过全外显子测序发现在脑干胶质瘤中存在着特异性的PPM1D基因突变,它的突变证实了为什么放化疗对脑干效果不好。”张力伟说。

这项研究的意义在于，一旦检测出患者脑干胶质瘤中有这种基因突变，就可能找到脑干胶质瘤的特异性治疗靶点。

未来可以进行药物研发并开展特异性靶向治疗，最理想的甚至可以通过肿瘤的分子分型，进行精准治疗，使部分病人将来能达到治愈的效果。

“这项研究发现了脑干胶质瘤放化疗抵抗的新机制，这是世界范围内脑干胶质瘤研究领域近30年来所取得的最大的突破。”张力伟说。

项目团队还首次揭示了中国人群中儿童和成人脑干胶质瘤本质上的差异性。脑干胶质瘤儿童多见，发病高峰年龄为6—10岁，约占儿童脑肿瘤的15%—20%。成人脑干胶质瘤发病率较低，约占成人脑肿瘤的2%—4%。

儿童和成人脑干胶质瘤在临床特征及预后方面存在明显的差异，然而在组织病理学层面，儿童和成人脑干胶质瘤之间并未发现明显差异。

“我们通过全外显子测序发现，儿童和成人脑干胶质瘤之间的本质性差异：只有成人脑干胶质瘤中存在IDH1突变，携带IDH1突变的患者平均年龄43岁。”

张力伟说，“这也是世界范围内关于脑干胶质瘤中存在IDH1突变的首次报道。这一发现为精准医学理念指导下的脑干胶质瘤的靶向治疗，以及临床试验分层设计提供了分子病理学基础。”

建立脑干胶质瘤治疗临床前转化研究模型

项目团队在前期取得的研究成果基础上，着力于临床前转化研究模型的构建。

“细胞以及动物实验模型是临床与基础研究转化的前提。借助于该模型平台，可以进行新型治疗方案的探索以及有效治疗靶点的筛选，但优良的模型正是目前国际上所欠缺的。”

项目团队以此为突破口，开展了一系列研究，成功构建了与人类拟合度好的细胞系以及动物模型。

该模型具有可操作性、稳定性及重复性好等优点，为开展脑干胶质瘤后续研究提供了必要的技术平台。

据了解，目前项目团队已成功建立7株脑干胶质瘤原代细胞系，且已全部完成全基因组测序和表达谱分析，是目前为止，世界范围内生物学信息最为齐全，肿瘤突变类型最为丰富，传代时间最长的脑干胶质瘤原代细胞系。

项目团队多年来不断探索脑干肿瘤动物模型的建立方法，曾先后用鼠C6胶质瘤细胞系以及人SHSY5Y神经母细胞瘤成功建立脑干肿瘤的动物模型。

在突破脑干原位移植的技术难点后，团队将原代培养细胞系移植至NSG免疫缺陷小鼠体内，先后在小鼠皮下及脑干原位均建模成功生长，表现出与人脑干胶质瘤相似的影像学及行为学特征。

　“这为我们后续在脑干胶质瘤领域进行更持续深入的研究奠定了坚实的理论基础，也为国内外同行提供了高质量的脑干胶质瘤体内与体外研究模型。”张力伟说。

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