[简讯]孟凡刚 张凯等关于VNS治疗药物难治性癫痫的研究获中国科学优秀论文奖 | 附论文全文

神外前沿讯，近日论文《国产迷走神经刺激器治疗药物难治性癫痫的前瞻性多中心随机对照临床试验研究》获得2017年度百篇中华医学优秀论文奖，同时获得第二届中国科协优秀科技论文遴选计划优秀论文奖。

论文作者为：首都医科大学、北京市神经外科研究所孟凡刚；浙江大学医学院附属第二医院朱君明、王爽、汤业磊；中国人民解放军沈阳军区总医院袁冠前、高丹丹、谭俊、闫琳、林军、陶英群、梁国标；山东大学齐鲁医院神经外科徐淑军、张文华；吉林大学第一医院邱吉庆、朱战鹏；首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心邵晓秋；首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张凯、张建国；通信作者：张建国。

《国产迷走神经刺激器治疗药物难治性癫痫的前瞻性多中心随机对照临床试验研究》论文全文如下：

【摘要】 

目的 进行前瞻性、多中心、随机双盲平行对照的临床验证试验，评价清华大学研发的国产迷走神经刺激器治疗药物难治性癫痫（PRE）的疗效和安全性。方法 对入组的72例PRE患者进行国产迷走神经刺激（VNS）手术。患者按中央随机化原则分为试验组（n=35）和对照组（n=37），术后2周试验组开机，对刺激参数（电流、脉宽、频率、刺激时间和间歇时间）进行优化设置，对照组术后4个月开机并揭盲，分别为术后4个月和8个月，评价刺激器的有效性和安全性。结果 术后2周试验组真开机，对照组模拟开机。术后4个月，根据Mchugh分级评价标准，试验组I级、II级、III级、IV级和V级的分别为16、8、8、0、3例，对照组分别为9、3、16、0、9例；根据改良Engel分级评价标准，试验组术后4个月I级、II级、III级和IV级的分别为8、4、12、11例，对照组分别为4、5、3、25例。术后4个月试验组发作改善较比术前有明显变化（P＜0.001），试验组比对照组明显改善率（P=0.006）。对照组开机后症状逐渐改善，术后8个月，根据Mchugh分级评价标准，试验组I级、II级、III级、IV级和V级的分别为15、10、7、2、1例，对照组分别为9、9、19、0、0例；根据改良Engel分级评价标准，试验组术后8个月I级、II级、III级和IV级的分别为7、2、19、9例，对照组分别为4、2、12、19例。对照组的疗效逐渐与试验组趋同，疗效较基线相比均明显改善（P<0.001）。本组患者术后8个月，33.3%发作频率减少80%以上；59.7%发作频率减少50%以上。结论国产迷走神经刺激器能显著减少PRE患者的发作频率，具有较高的有效性和安全性，可用于PRE患者的治疗。

迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）是药物难治性癫痫（Pharmaco-resistant epilepsy，PRE）的有效方法[1-3]。VNS手术能减少PRE患者的发作频率，减轻发作程度，提高生活质量。在前期国产脑起搏器的临床应用以及迷走神经刺激的动物实验基础上[4-6]，清华大学研发了国产迷走神经刺激器，并在首都医科大学附属北京天坛医院、浙江大学医学院附属第二医院、中国人民解放军沈阳军区总医院、山东大学齐鲁医院以及吉林大学第一医院等单位完成前瞻性、多中心、随机双盲平行对照的临床验证试验72例，现将试验结果报道如下。

资料与方法

1. 病例选择：2014年8月~2014年12月，首都医科大学附属北京天坛医院（牵头单位）等五家单位对72例PRE患者完成了国产VNS手术。其中首都医科大学附属北京天坛医院完成28例，浙江大学医学院附属第二医院完成18例、中国人民解放军沈阳军区总医院完成11例，山东大学齐鲁医院完成9例，吉林大学第一医院完成6例。

入组和排除标准。（1）入组标准：①年龄6-60岁；②经过抗癫痫药物规范治疗2年以上未能有效控制发作的PRE患者；③每月发作6次以上；④除癫痫外身体健康状况良好；⑤简易精神状态量表（MMSE）筛查结果正常；⑥受试者或其家属能够充分理解该疗法并且签署知情同意书；⑦受试者依从性良好，能够配合完成术后随访要求。（2）排除标准：①MRI检查提示颅内占位性病变引起的癫痫；②迷走神经本身有病变或已损伤；③除外肿瘤、心肺异常、进行性神经系统疾病、哮喘、精神疾病、消化性溃疡、胰岛素依赖性糖尿病或全身状况不佳等外科、麻醉科医生认定的手术禁忌症。

2. 评估方法：（1）术前评估：①癫痫分类、病史和药物使用情况评估，受试者最近3个月抗癫痫药物稳定；②患者或家属记录癫痫日记；③常规视频脑电图及影像学检查；④符合入选标准和排除标准。（2）疗效评估：对入选此次临床试验的药物难治性癫痫受试者使用该产品进行治疗，并应用改良型Engel癫痫疗效分级和McHugh疗效分级标准[7,8]，对受试者在术后的发作频率、发作强度、发作形式及生活质量的改善做客观的评估与分析，评价其疗效和安全性。

3. 试验设计：严格按照标准筛选合适的受试者参加本次试验，入组72例。在术前进行基线评估，记录受试者术前的癫痫日记（包括发作频率、发作强度、发作形式和药物使用情况等）作为基线参考指标。术后随访分为两个阶段：第一阶段为随机双盲平行对照试验，评价试验组（真开机）的疗效是否优于对照组（假开机）；第二阶段全部真开机治疗，评价治疗的长期有效性。通过记录不良事件，评价产品的安全性。程控医师和评估医师相互独立，以实现两组的双盲试验。

试验总体设计如图1所示。术后2周随机分组，进行程控，进行对照研究阶段，术后4个月揭盲，全部开机。本研究通过首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准（批准号qx2014-010-02），并经中国临床试验注册中心注册（注册号ChiCTR-TRC-14005138），试验数据由临床试验单位提供。

4. 产品说明：本产品由清华大学研发，北京品驰（PINS）医疗设备有限公司生产。产品分为植入体内的部分和体外程控部分，见图2。该产品体积50×47×6.8mm，重量23g，电池容量1850mAh。可调节的电流幅度0-3.5mA（0.1mA步进），脉宽130、250、500、750和1000us，频率1、2、5、10、15、25和30Hz，刺激时间7、14、21、30和60s，间歇时间0.2、0.3、0.5、0.8、1.1、1.8、3、5-180min（5-60min，5min步进，60-180min，30min步进），软启动时间1s、2s、4s和8s。

5. 手术方法：参照本院脑深部电刺激方法进行手术[2,3,9,10]。简述如下：①患者全麻，仰卧，肩部垫高，头向右偏；②在左锁骨与乳突之间、胸锁乳突肌中部前界做一横切口；③分离至颈动脉鞘并切开；④后方分离迷走神经，至少暴露3cm；⑤左锁骨下横切口，制备皮下囊袋以植入脉冲发生器；⑥从锁骨下切口至颈部切口造皮下隧道，引过电极；⑦将电极远端的三个螺旋固定于迷走神经，连接电极近端与脉冲发生器，遥测脉冲发生器的参数和阻抗，皮内缝合切口。

6. 术后开机：术后2周，根据随机分组结果，试验组由程控医师开启脉冲发生器，对刺激参数（电流、脉宽、频率、刺激时间和间歇时间）进行优化设置。对照组由程控医师进行开启刺激器的模拟操作，实际其刺激器仍处于关机状态。

入组的PRE患者在揭盲前抗癫痫药物稳定不变。术后持续记录癫痫日记（包括发作频率、发作强度、发作形式和药物使用）。

7. 随访：（1）术后4个月随访：①评估医师收取受试者的癫痫日记，记录药物使用情况，计算癫痫发作改善情况；②    根据改良型Engel分级和McHugh标准及QOLIE-31量表等进行评价；③揭盲，程控医师为对照组受试者开机，为全部受试者调节优化刺激参数，如有必要调整药物种类用量，达到癫痫症状控制最佳的状态；④观察并记录不良事件。（2）术后8个月随访：①评估医师收取受试者的癫痫日记，记录药物使用情况，计算癫痫发作改善情况；②根据改良型Engel分级和McHugh标准进行评价；③如有必要，为受试者调节优化刺激参数或调整用药；④观察并记录不良事件。

8. 安全性评价：试验中密切观察相关并发症或副反应，对临床出现的不良反应，需随访至症状消失并记录。副反应包括以下三类：①手术相关副反应：如感染、出血、神经或血管损伤等。②装置相关副反应：如电极断裂、电极短路、功能异常、部件腐蚀、感染等，可通过手术重植故障部件进行治疗。③与刺激作用相关的副反应：如声音嘶哑、咳嗽、咽部疼痛、呼吸困难、感觉异常、恶心、耳鸣、月经失调、腹泻等。

9. 统计学方法：所有统计分析均在双侧0.05显著性水平下进行。统计分析使用SAS9.4统计软件，数据管理使用EPIDATA 3.0。安全性评价包括植入后异常的例数及所占的比例；不良事件用不良事件发生例数及发生率进行描述；同时，详细描述出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与器械置入的关系。

结 果

1. 一般情况比较：入组患者72例（男41例，女31例），年龄6~48岁，平均21.83岁。随机分为试验组（男18例，女17例）和对照组（男23例，女14例）。患者年龄、性别、身高、体重、基线服用药物种类、基线发作频率（次/月）以及基线生活质量评分量表（QOLIE-31）等差异无明显统计学意义（P>0.05），见表1。

2. 手术及参数调节：本组患者全部完成手术，无中途退出。根据患者疗效及耐受程度分次调试参数。刺激模式为开机30s，间歇5min，频率30Hz，脉宽为250~1000μs，脉冲发生器输出电流从0.2mA逐渐调整，但不超过3.0mA。磁铁启动的刺激强度高于循环刺激一档，而频率、脉宽保持不变。

3. 术后抗癫痫药物应用及术后疗效：术后抗癫痫药物的使用较比术前无明显差异。根据改良Engel分级评价标准和Mchugh分级评价标准，患者疗效分级见表2。术后2周试验组开机后，癫痫发作逐渐减少。术后4个月，根据Mchugh分级评价标准，试验组I级、II级、III级、IV级和V级的分别为16、8、8、0、3例，对照组分别为9、3、16、0、9例；根据改良Engel分级评价标准，试验组术后4个月I级、II级、III级和IV级的分别为8、4、12、11例，对照组分别为4、5、3、25例。术后4个月试验组发作改善较比术前有明显变化（P＜0.001），试验组发作改善率较比对照组改善率有明显变化（P=0.006）。

对照组开机后症状逐渐改善，术后8个月，根据Mchugh分级评价标准，试验组I级、II级、III级、IV级和V级的分别为15、10、7、2、1例，对照组分别为9、9、19、0、0例；根据改良Engel分级评价标准，试验组术后8个月I级、II级、III级和IV级的分别为7、2、19、9例，对照组分别为4、2、12、19例。对照组的疗效逐渐与试验组趋同，疗效较基线相比均明显改善（P<0.001）。本组患者术后8个月，33.3%发作频率减少80%以上；59.7%发作频率减少50%以上。

本组患者术后8个月，癫痫发作消失，或仅偶有非致残性简单部分发作的患者为11例（改良Engel分级I级），占15.3%；发作频率减少80%以上24例（Mchugh I级），占33.3%；发作频率减少50%以上43例（Mchugh I+II级），59.7%。对照组和试验组术后不同时点癫痫发作频率相对基线变化率见图3。

4. 安全性评价：围手术期以及术后观察期内，本组患者未发现切口感染、术区出血等手术相关副反应；未发生电极断裂、电极短路、功能异常、部件腐蚀、感染等装置相关副反应；随机双盲阶段出现的副反应及相应的占比为，刺激时咳嗽8（11%）例、声音变化5（7%）例、感觉异常2（3%）例、咽部不适/发痒/呕吐感等36（50%）次、呼吸困难1（1%）例、恶心1（1%）例；全部开放治疗阶段的副反应出现较少，刺激时咳嗽3（4%）例、感觉异常1（1%）例、恶心2（3%）例；亦无受试者因严重不良反应退出随访。

讨论

自美国FDA于1997年批准VNS用于顽固性癫痫的治疗以来，迄今为止，全世界已有超过75个国家、逾13万例患者使用迷走神经刺激术。VNS手术以其创伤小、适用范围广泛等优点得到了癫痫外科学界的公认，在国外已经是癫痫外科的常用手术方式。但是，目前VNS在我国开展手术仅数百例，所用的进口迷走神经刺激器，价格昂贵，是限制迷走神经刺激器在临床应用的主要原因之一。缺乏具有自主知识产权的国产迷走神经刺激器已经是限制我国癫痫外科发展的瓶颈之一。清华大学在国产单通道、双通道以及可充电脑起搏器的基础上[4-6]，研发了具有自主知识产权、自主创新的国产迷走神经刺激器。

国内外有关VNS的研究都肯定了VNS对PRE的治疗效果[1-3,9-16]。VNS临床试验以及大规模病例研究表明[11-16]，VNS术后5%~9%的患者发作完全停止，55%的患者减少50%以上，约10%的患者无效。本中心既往应用进口VNS治疗PRE的结果表明，术后癫痫发作消失或仅偶有非致残性简单部分发作的患者（改良Engel分级I级）为12.8%，癫痫发作减少80%以上的患者为35.1%，发作减少50%以上的63.8%[2]。本次多中心临床试验结果表明，应用国产VNS装置，癫痫患者改良Engel分级I级的患者为15.3%，发作频率减少80%以上33.3%；发作频率减少50%以上59.7%，与进口VNS设备无明显差异，说明国产VNS装置已达到国外同类产品的疗效，而且临床试验中未见严重不良事件出现。

通过对72例接受国产VNS手术的癫痫受试者术前、术后的对比分析表明，本组前瞻性、多中心、随机双盲平行对照的临床试验表明，本研究中所用的国产迷走神经刺激器，对药物不能有效控制的难治性癫痫患者能达到了控制其癫痫发作的作用。

参考文献略

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