[专访]西南医院冯华: 低氧与亚剂量化疗会“催生”胶质瘤干细胞 分子病理有望推动胶质瘤临床治疗 | 神经肿瘤周刊第2期

领星神经肿瘤周刊

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神外前沿讯，陆军军医大学第一附属医院（西南医院，以下简称西南医院）是我国脑胶质瘤病理研究领域的学术重镇，这里有着国内专注于胶质瘤研究的重量级专家中科院院士卞修武教授，也有着国内系统规范的脑胶质瘤标本病理库，对胶质瘤的临床及分子生物学研究起到决定性的推动作用。

胶质瘤干细胞治疗是近年来脑胶质瘤临床和科研的热点之一，如何从根本上“摧毁”这个胶质瘤生长的“发动机”。近期，西南医院神经外科主任冯华教授团队率先发现在低氧和亚剂量化疗的环境，已分化的胶质瘤细胞都可以逆分化为胶质瘤干细胞。

这样的发现为下一步的临床研究提供了哪些思路？冯华教授表示，对于“低氧”，那在以后的临床中是否可以在胶质瘤患者化疗期间给予高压氧舱治疗？对于“亚剂量化疗”，未来是否可以在临床上将化疗药做成纳米制剂，使其比较均匀的达到治疗剂量？

这些研究的思路和进展如何，在近日召开的第二届中国脑胶质瘤大会领星分子专题会上，西南医院神经外科主任冯华教授接受了“神外前沿”的专访，内容如下：

神外前沿：目前您临床和科研重点在哪里？

冯华：三个方面，脑出血、胶质瘤、颅脑创伤，我个人从1984年开始从事神经外科工作，在这三个方面取得了一点成绩。

颅脑创伤领域，我做为第一完成人获得了国家科技进步二等奖、军队科技进步一等奖；胶质瘤领域我们在2010年获得了重庆市科技进步一等奖。今年我们在脑卒中领域做了比较多的工作，我是国家唯一一个出血性卒中973项目的首席科学家，同时也是国家自然科学基金重大国际合作项目的中方负责人。

最近五年，我们在出血性卒中的工作相对多一点，其中动脉瘤外科治疗研究获得了军队医疗成果一等奖，蛛网膜下腔出血获得了教育部科技进步一等奖。

另外，今年我们关于脑实质出血炎症反应新机制的研究，获得了重庆市科技进步一等奖；外伤出血、脑胶质瘤出血铁离子对神经细胞、肿瘤细胞的作用，这个研究我们也获得了重庆市自然科学一等奖。

总体上，我们在颅脑外伤、神经系统肿瘤、脑血管病上，应该说还是有一些成绩。

神外前沿：科室规模？

冯华：军队医院的规模是受到了严格控制的，我们科室150张床（30张NICU），其中有两个组以胶质瘤治疗为主，每年治疗500例胶质瘤左右，其中资料比较齐全的300例左右。

神外前沿：胶质瘤是脑肿瘤中非常重要的一类疾病，您在胶质瘤临床和科研中关注什么？

冯华：第一，从1986年就开始，就和我们医院病理科卞修武教授一起合作做胶质瘤的基础研究和转化研究，卞修武教授在去年当选为院士，可以说是唯一一个真正做胶质瘤研究的院士。我们建立了系统和规范的肿瘤标本库，是以胶质瘤为最重要内容的标本库，而且每个标本我们都在导航下按照七块甚至八块来进行标示，以后希望从空间构造上看胶质瘤的异质性是怎么样的。

第二，我个人一直认为上帝只给了神经外科医生打开颅脑和病人对话的权利，尤其胶质瘤，这是一个我们研究人脑非常理想的模式疾病。在中国即将启动的脑计划中，脑胶质瘤手术中的人脑功能和影像学上的验证，是我们应该关注的。其它学科最多是在试验环境中，不可能在手术中进行验证。

第三，军队对脑功能研究非常重视，目前给我们配套有三套设备，医院还正在引进7T核磁。估计在明年这个时候就可以将术中3T、术中DSA、脑磁图、7T核磁等应用于脑功能的研究了。这四个项目加在一起的设备造价大概有2个亿，可以说脑功能研究平台应该是非常好的。

第四、我们要务必关注靶向治疗，在非神经系统肿瘤里面靶向治疗已经成为了非常重要的治疗方法，但很遗憾在胶质瘤领域中很多靶点还只是预后不良指标，而不是靶向治疗指标。所以需要进一步研究，尤其是胶质瘤异质性非常强，所以对肿瘤不同区域的全外显子组测序可能会为我们寻找一些靶向药物提供依据。

第五、免疫学的基本任务是免疫监视，我相信未来除了手术、放疗、化疗、靶向治疗之外，免疫学治疗可能是解决胶质瘤的最后途径，是我们神经外科医生应该重点跟踪和研究的。

神外前沿：靶向在胶质瘤中会有“脱靶”出现，因为靶点会漂移，所以靶向只能解决一部分问题？

冯华：对，但是能解决一部分问题就可以前进一步，目前最大的难题是胶质瘤还没有通过循证医学找到可以靶向治疗的药物。虽然贝伐珠单抗是针对VEGF的，但对胶质瘤患者总生存期没有延长作用。

我个人认为现在应该做胶质瘤的全外显子组测序，这样能对比其他学科的肿瘤，如果某些药物在体部肿瘤上对某个靶点有效，而且又能比较好的穿越血脑屏障，那么可以在胶质瘤上试验性的治疗。

但是脑胶质瘤的异质性太强，所以靶向治疗可能只对一部分病人有效。靶向治疗不可能解决胶质瘤的根本问题，所以我更寄希望于免疫治疗。

神外前沿：免疫治疗的方向是什么？如何评价CAR-T、PD-1？

冯华：我不敢说CAR-T、PD-1等只靠一个药就能解决问题，因为神经系统有两个特殊的条件。

第一，免疫细胞是否能跨过血脑屏障进入颅内，识别肿瘤细胞。最近新英格兰杂志也发表文章，使用免疫增强剂有可能引起细胞因子释放综合征，有时候可能是致命的。

第二，脑组织已经不再是免疫豁免器官，其抗原递呈和杀伤肿瘤细胞的过程和其他器官不一样。

神外前沿：您刚才提到的做全基因组测序？指的的是Panel、全外显子组、还是完全的全基因组？

冯华：我想至少是全外显子组，因为胶质瘤有着显著的肿瘤异质性，未来也应该将异质性的细胞进行分层，靶向治疗要发起不同的“冲击波”才行。

神外前沿：对胶质瘤干细胞有什么研究？

冯华：第一，大家都认为干细胞是肿瘤复发的原因，但事实上干细胞就像细菌一样，放化疗中不耐受的细胞就死了，耐受的就留下来了，在杀灭已分化细胞的基础上，可能把肿瘤干细胞遗留下来了。

第二，肿瘤的内环境因素中，卞修武院士的研究发现肿瘤里的内皮细胞甚至也可以转分化为肿瘤干细胞。

我们所做的研究也发现，在低氧的环境下，已经分化成熟的胶质瘤细胞可以逆分化成胶质瘤干细胞。

另外，大家知道化疗药进入肿瘤后要有一个过程，已经分化的肿瘤细胞，在不同剂量的化疗药物治疗时，肿瘤中心部位如果血供好的，替莫唑胺可以达到杀灭效应，但是肿瘤中心部位血流不好的话，可能只能达到亚致死化疗剂量。

我们最近已经有一些初步试验数据提示，亚剂量的化疗药物有可能诱导已经分化成熟的肿瘤细胞逆分化成肿瘤干细胞。就是说化疗药在杀不死肿瘤细胞的时候，反而可能会逆分化成干细胞 。

这几个研究目前是细胞试验阶段，现在正在加大力量推进研究。

神外前沿：胶质瘤病理上与卞修武院士合作上有哪些进展？

冯华：病理标本是百年大计，我们医院标本收集上投入巨大，可以说是病理样本库建设最规范的，脑胶质瘤标本除了按空间分类做了收集，同时我们还做了液氮保存、深低温冰箱保存、石腊快保存、组织芯片保存，希望积累越来越多。

神外前沿：组织学病理和分子病理，在胶质瘤中的价值？

冯华：分子病理是我们胶质瘤个性化治疗中必须要爬过去的雪山草地，我们和卞修武院士对这一点的共识是非常明确的。

虽然目前分子病理对胶质瘤在大部分情况下还只是预后因素的提示，而不是发现靶向治疗的靶点。但如果不坚持分子病理，那么这个雪山草地就过不去，这是必经之路，只有慢慢积累，积累到一定程度才能找到规律。

神外前沿：对干细胞的机制发现，如何转化到临床治疗上？

冯华：我们的研究发现的低氧状态可以让已经分化的胶质瘤细胞逆转为胶质瘤干细胞、亚治疗剂量的化疗药物可促进胶质瘤干细胞的逆化。

如何在临床上解决这方面的问题？比如说，低氧的问题，能否胶质瘤患者化疗期间做高压氧治疗？是否能够改善其缺氧状态，让化疗效果更好一些？这都需要临床试验。

再比如化疗，在现有替莫唑胺的基础上，能否做成纳米的制剂，让化疗药物比较均匀的的达到治疗剂量，减少亚治疗剂量的区域分布。

受访者简介

冯华，主任医师，教授，陆军军医大学第一附属医院（西南医院）神经外科主任，博士、博士研究生导师，多伦多大学客座教授，从事神经外科医疗、教学、科研34年余。现任中华医学会神经外科分会常委、重庆市医学会神经外科前任主任委员、全军神经外科专业委员会副主任委员等学术职务。在颅脑损伤方面，提出了颅脑战创伤新理论，开发了系列可应用颅脑战创伤早期救治的监护和救治设备，明显提高了救治成功率，获得了军队科技进步一等奖和国家科技进步二等奖。在脑血管病的诊治方面，深入研究了蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的机制，较早的提出了蛛网膜下腔出血后早期脑损害是导致病人预后不良的关键因素，发现蜕皮甾酮等药物可有效提高脑血管病病人的神经功能。

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