[学术前沿] 探索免疫治疗 天坛医院江涛团队证实HLA-DR评分与脑胶质瘤侵袭性密切相关| CNJ精选第5期
中华神经外科杂志（英文）
精选周刊 第5期
神外前沿讯，免疫治疗近年来已成为医学研究的热点领域，有望成为新的脑胶质瘤治疗方法。目前在脑胶质瘤基因组学的研究领域中，对免疫相关基因改变的研究还相对较少。
在此背景下，北京市神经外科研究所的研究人员通过对305名不同脑胶质瘤患者的研究证实，HLA-DR评分与脑胶质瘤的侵袭性密切相关，随着脑胶质瘤的等级提升，HLA-DR评分水平升高；而在低级别胶质瘤中，星形胶质瘤的HLA-DR评分水平要显著高于含少突成分的胶质瘤。
生存分析（K-M及COX）发现，HLA-DR评分低水平的低级别胶质瘤患者在PFS与OS上均要优于HLA-DR评分高水平的患者，在高级别胶质瘤患者中未发现类似差异。
这项研究近日发表在Chinese Neurosurgical Journal 杂志/中华神经外科杂志（英文）上，论文题目《Expression of HLA-DR genes in gliomas:correlation with clinicopathological features and prognosis》，研究者：樊星 （第一作者）、乔慧（通讯作者）、江涛（通讯作者）。这篇文章获得了2018年度中国科技期刊优秀论文/中华医学百篇优秀论文top10。
神外前沿-CNJ精选周刊访谈了本项研究的第一作者樊星医师，以下是访谈主要内容：
神外前沿：为什么想到研究HLA-DR？开始的想法、研究过程和目前的新进展是什么？
樊星：对HLA在人脑胶质瘤中作用的研究主要缘于我的导师江涛教授对领域前沿的整体把握和敏感性，早在数年前他已经提出通过MHC分子研究人脑胶质瘤与宿主免疫系统间关系的想法，我们不过是在此基础上做了一些实践工作。
具体到这项研究的过程，HLA-DR是最常见的MHCⅡ类分子，它是一个双链结构，由五个基因编码，α链是HLA-DRA编码，β链则是HLA-DRB1、3、4、5四个基因编码。我们先通过降维方法创建了一个新变量，把它命名为HLA-DR评分，可以反映94%以上的相关基因表达信息，随后就该变量在脑胶质瘤中的临床意义进行了研究。
目前的进展，MHC ⅠB类和Ⅱ类分子表达在人脑胶质瘤中的临床意义研究已经初步完成，下面的目标应该是MHC ⅠA类分子，完成这些后我们会就整个HLA系统在人脑胶质瘤发生发展中的可能作用做整体分析。
神外前沿：本研究入组的305名不同脑胶质瘤患者，其构成、入组情况，分类等情况是怎样的？
樊星：入组的305名患者包括126名低级别胶质瘤患者，51名间变胶质瘤患者和128名胶质母细胞瘤患者，由于研究完成时间较早，分类主要还是依据2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类的指南，并没有进行分子分型。今后有必要对IDH1突变及1p19q联合缺失等分子标记物与HLA系统间的关系进行研究。
神外前沿：脑胶质瘤的常规治疗策略是手术结合放化疗，免疫治疗很热和有望成为新的脑胶质瘤治疗方法。请介绍下免疫治疗脑胶质瘤的科研和临床的最新情况？在这科研和临床上，中国和世界是否处于同步状态？
樊星：手术结合放化疗并非对所有患者都有良好的效果；而且“精准医疗”是未来医学发展的方向，可以说相比当前的常规疗法，更加精确的个体化治疗会成为脑胶质瘤治疗的大趋势。国内很多专家，包括几位院士，都对免疫治疗这方面比较关注，并认为它有成为脑胶质瘤新治疗方法的潜力。
目前已有一系列免疫治疗方法在进行临床研究，比如大家熟知的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法），还有ADC（抗体药物偶联物）、多肽疫苗、自体DC（树突状细胞）疫苗、checkpoint阻断剂/抑制剂等，此外，溶瘤病毒疗法也属于免疫治疗的范畴。一旦这些疗法的有效性与安全性得到证实，必将成为现有脑胶质瘤治疗策略的有力补充。
至于国内免疫治疗方面的研究，虽然起步不算早，但是发展迅速，现在应该说已经居于世界前列。以CAR-T为例，我国登记开展的CAR-T临床研究项目在数量上已经够超过欧洲，仅次于美国，中美两国开展的CAR-T临床试验可以占到全部的70%。
神外前沿：该研究的影响如何？目前有哪些医院或机构开展此业务否？有相关的数字统计吗？
樊星：我们这领域的既往研究已有一些相关引用，但目前这方面研究还只是起步，离临床应用尚有一定距离。不过HLA应该是具有临床应用的潜力的，比如大家做医学生的时候都会学到HLA-B27与强直性脊柱炎的强相关性，这是强直性脊柱炎诊断的常规项目。或许我们将来也能找到脑胶质瘤对应的相关项目，我们可以通过查它，知道这个患者是不是适合免疫治疗的对象。
神外前沿：下一步科研有什么计划和打算？
樊星：首先在各类HLA分子在胶质瘤中表达的临床意义研究完成之后，还是会有一个整个HLA系统在人脑胶质瘤中作用的研究，这个研究为什么不上来就做，上来就做的话，很可能会更多的关注统计意义，这样对这个系统的认识理解可能会有遗漏。在完善各类分子的研究之后再回到整体，首先，可以实现由点到面，对既往研究做一个总结提炼，其次，还可能解决一些既往研究中的疑问。整体分析完成后，一方面是向上游追溯，通过实验去看机制；一方面是向下游探索，在临床验证既有发现，实现临床应用。
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，目前，脑胶质瘤的常规治疗策略是手术结合放化疗，然而，这一治疗策略并非对所有患者都有良好的效果。“精准医疗”是未来医学发展的方向，相比当前的常规疗法，更加精确的个体化治疗将成为脑胶质瘤治疗的大趋势。免疫治疗近年来已成为医学研究的热点领域，有望成为新的脑胶质瘤治疗方法。
免疫逃逸以及对宿主的免疫抑制是包括脑胶质瘤在内的人类恶性肿瘤的典型特征，然而目前，对肿瘤与宿主免疫系统间相互作用机制的了解仍不够深入。脑胶质瘤的发生发展往往伴随着繁复的基因组学改变，随着研究的深入，目前已经发现了一系列脑胶质瘤特异性分子遗传学改变，包括诊断性、预测性生物标志物乃至一些潜在的治疗靶点。然而，目前在脑胶质瘤基因组学的研究领域中，对免疫相关基因改变的研究还相对较少，相关研究成果的丰富将有助于我们深入了解脑胶质瘤的免疫学遗传背景，更好的推进脑胶质瘤免疫治疗的发展。
本研究在305名不同脑胶质瘤患者中，就重要的MHCⅡ类分子——HLA-DR的构成基因表达情况进行了分析，发现构成HLA-DR的5个主要基因的mRNA表达水平与脑胶质瘤级别均存在着较强的正相关性。鉴于相关矩阵表明构成HLA-DR的5个主要基因在表达上存在着较强的一致性，研究进一步采用PCA方法对相关数据进行了降维处理，发现可以实现通过一个变量反映94.952%的基因表达信息，我们将该变量命名为HLA-DR评分，参与后续的分析。后续分析证实，HLA-DR评分与脑胶质瘤病理级别同样呈正相关，而星形细胞瘤具有较高的HLA-DR评分，仅限于在低级别胶质瘤（Ⅱ级）中，HLA-DR评分可做为无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的独立预测因素，HLA-DR评分较高的患者，预后往往更差。
最后，本研究基于生存分析结果，就免疫治疗在脑胶质瘤患者人群中的适用范围进行了讨论。首先，在高级别胶质瘤患者中，高低HLA-DR评分人群在预后上并没有显著的差异。国外也有一些临床研究显示，在高级别胶质瘤患者中，应用免疫治疗能使患者获得更好的预后，但其统计学意义并不显著。这可以解释为肿瘤与免疫系统间的相互作用可能是一个相对缓慢的过程，而高级别胶质瘤患者由于其肿瘤发展过快，病程过短，导致免疫系统并没有充足时间发挥其对肿瘤的影响能力；此外，高级别胶质瘤患者机体的免疫机能本身也相对低下。因此，对于高级别胶质瘤患者这个整体而言，免疫治疗的效果可能会显得较为有限，但是这并不代表免疫治疗对所有个体都没有意义，只是它发挥作用的选择性更加严格，明确这个适用范围，将是未来临床研究中要解决的主要问题。其次，既往研究表明，免疫治疗可以有效增强HLA-DR的表达，而HLA-DR低表达的患者在接受免疫治疗后可以获得相对较好的预后。因此，HLA-DR低表达的低级别胶质瘤患者可能更加能从免疫治疗中获益。这一推断可能成为将来免疫治疗应用时的参考。
Expression of HLA-DR genes in gliomas: correlation with clinicopathological features and prognosis
Xing Fan, Jingshan Liang, Zhifeng Wu, Xia Shan, Hui Qiao and Tao Jiang
Chinese Neurosurgical Journal2017 3:27
DOI: 10.1186/s41016-017-0090-7
通讯作者：江涛，主任医师，教授，博士生导师。现任北京市神经外科研究所副所长，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心副主任，首都医科大学脑胶质瘤临床诊疗与研究中心主任，北京脑重大疾病研究院脑肿瘤研究所副所长，中国医师协会脑胶质瘤专委会主任委员。首任中国脑胶质瘤协作组组长，中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA)负责人。主持制定了脑胶质瘤术中唤醒手术专家共识，主持编写了《CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diffuse gliomas》，《中国脑胶质瘤分子病理诊疗指南》，《成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗指南》。国家863科技计划及国家十一五支撑计划首席科学家，主持承担国家重点研究计划精准医学“精准医学研究”，国际合作重大专项项目，国家自然科学基金重大科学计划等项目。发表SCI收录文章100余篇，主编、副主编论著4部。荣获2017年国家科技进步奖二等奖1项, 2012年教育部科技进步奖1项，中华医学二等奖1项，北京市科学技术进步三等奖3项，王忠诚医学奖励基金一等奖3项等。多本国际杂志如《neuro-oncology》 、《plos one》、《Current Signal Transduction Therapy》等杂志编委，学术编委，或主编。
通讯作者：乔慧，研究员，教授, 研究生导师。首都医科大学北京天坛医院北京市神经外科研究所神经电生理室主任；中国医师协会神经外科分会神经电生理监测委员会主任委员；中华医学会神经外科学分会神经生理监测学组副组长等学术职务。在国内率先开展神经电生理监测应用于神经外科手术，并连续多年举办全国术中神经电生理监测技术培训班，积极推动全国范围术中神经监测的开展和应用。先后从事神经外科及神经电生理专业近30年，主要应用脑电图、肌电图、诱发电位及脑磁图对神经系统疾病特别是神经外科疾病进行电生理诊断评估及手术中神经功能监测。曾在加拿大多伦多儿童医院进修学习脑磁图。承担国家自然基金及北京市科委、组织部及卫生部级等多项科研课题。其中“神经外科手术中诱发电位监测的研究”获北京市科学技术奖叁等奖。
第一作者：樊星，医师，助理研究员。2013年毕业于中南大学湘雅医学院临床医学八年制专业，后于首都医科大学北京天坛医院神经外科博士后流动站师从江涛教授从事脑胶质瘤相关研究，现就职于北京市神经外科研究所神经电生理室。近年来参与发表SCI收录论文30余篇，以第一及通讯作者身份发表10余篇。
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原文链接：https://cnjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41016-017-0090-7
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