"芳·华"视界 |专访医科院肿瘤医院依荷芭丽•迟：容易被忽视和误诊的神经内分泌肿瘤的临床进展
“芳·华”视界第3期
神外前沿讯，原发于颅内及颅内转移的神经内分泌肿瘤很少见，神经内分泌肿瘤( neuroendocrine tumor，NET)是来源于弥散神经内分泌系统的一类肿瘤，可分布于全身各处。
大部分神经内分泌肿瘤进展较慢，且无特异性症状，因此易误诊、漏诊，其中位确诊时间7年左右。
目前，国内正在开展替吉奥联合替莫唑胺（TMZ)的II期临床试验，主持这项临床试验的，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科依荷芭丽•迟教授近期接受了神外前沿专访时表示，该临床试验效果积极，此前国际上发现胰腺效果更好，但是我们现在发现非胰腺的效果也很好。
以下是访谈实录：
神经内分泌肿瘤释疑
神外前沿：内分泌肿瘤和神经外科经常做的垂体腺瘤等影响内分泌功能的颅内肿瘤有什么区别？
依荷芭丽•迟：人体各处都有化学感受器细胞，受到刺激后，体内会有分泌激素的功能，叫做神经内分泌，它既有神经细胞的功能，又有内分泌细胞的功能。神经内分泌肿瘤是肌体全身各处的化学感受器细胞所导致的肿瘤。
神经内分泌肿瘤的内分泌功能，和神经外科关注的垂体腺瘤等有所不同，但是它有时候会和垂体腺瘤伴发。
神经内分泌肿瘤有一个类型，叫做多发性神经内分泌瘤综合征，也即是有多个器官都产生肿瘤，其中就包括垂体。所以每一个神经内分泌肿瘤患者，我们都会给查脑垂体、甲状腺以及胰腺等其他部位分泌腺的核磁。目前从基因学上也是可以去查的，其中一种多发性神经内分泌瘤综合征-1（MEN-1）的受体是有突变的。
神外前沿：神经内分泌肿瘤的颅内转移比例是多少？
依荷芭丽•迟：颅内转移的比较少见，但是我们见过原发于颅内的神经内分泌瘤，最近我们有一个病人就是原发于颅内的神经内分泌肿瘤。
神外前沿：神经内分泌主要还是胃肠部位的比较多？
依荷芭丽•迟：消化系统整体占70%，肺和胸腺占30%左右，其实按部位来说应该是肺最为多见，其次是直肠，在国内胃和贲门加起来排在第三位，在国外则是小肠部位的发生率比较高。亚洲人种的小肠发生率比较低，因为台湾也做过一个数据，发现主要也是在肺、直肠、胃、胰腺这几个部位最多见。
神外前沿：总体来看这个病和神经外科没有多大关联？
依荷芭丽•迟：对，它虽然叫神经内分泌，但是和神经外科没有太大关系。
临床试验进展
神外前沿：最近看到有两个临床实验，一个是替吉奥联合替莫唑胺，一个是卡培他滨联合替莫唑胺，这两个临床试验您在参与吗，也是针对神经内分泌肿瘤吗？
依荷芭丽•迟：对，我在做。
卡培他滨联合替莫唑胺在国外已经做过两个前瞻性研究和一个回顾性研究。回顾性研究主要是在胰腺的神经内分泌肿瘤发现近期有效率（肿瘤缩小30%以上）达到了70%。两项前瞻性的研究发现近期有效率为45%，但是样本量很小。也就是10几例到30例的小样本量，发现替莫唑胺在神经内分泌肿瘤的治疗中是一个有效的药物。
国外为什么用卡培他滨而没有用替吉奥呢，就是因为替吉奥只适合我们亚洲人，不适合欧美人，跟人种有关。日本做的实验中，发现耐受剂量就可以高达80到100毫克，甚至120毫克。但高加索人种做的Ⅰ期临床就发现到30到35毫克，病人就无法耐受了。后来发现人种之间的肝酶是有差异的，所以对这个药物的代谢也是有差异。
我们已经发表了一个20例小样本的回顾性分析，就是我们自己医院的一些病人用这个药，发现包括胰腺和非胰腺在内的有效率也是在40%这个水平。有了用药经验和研究基础以后，我们又开展了一项国内多中心的研究，纳入了胰腺60例，非胰腺也即是其他部位60例，现在已经做了87例了。
神外前沿：Ⅰ期临床吗？
依荷芭丽•迟：II期。第一，我们选择的是替吉奥，因为我们中国人属于亚洲人种。第二，国际上已经证实替莫唑胺在治疗神经内分泌肿瘤上的有效性。
有一些研究的基础之后，其实我们的研究还更复杂一点，我们是用的对比替吉奥-替莫唑胺，在此基础上再加一个抗血管生成的靶向药沙利度胺，这样的一个随机对比，每组分为胰腺组30例、非胰腺组30例。
神外前沿：目前效果怎么样？
依荷芭丽•迟：效果还是很不错的。国际上发现胰腺效果更好，但是我们现在发现非胰腺的效果也很好。
诊断和治疗手段
神外前沿：神经内分泌肿瘤发病率高不高，诊断上有什么特殊之处？
依荷芭丽•迟：这个肿瘤并非发病率不高，它的发病率为5/10万左右，在国内我们自己做的统计大概在2-3/10万，发病率也不算很低。
但是因为神经内分泌肿瘤发生于全身的各处，很多病人病情发展缓慢，中位的确诊时间大概是在七年。所以很多病人因为腹泻等症状可能就去看了消化科、呼吸科，因此可能没有及时发现肿瘤，再加上肿瘤长得很慢而未在意，大部分患者都是等有转移了才确诊的。
神外前沿：转移是指转移到全身各处？
依荷芭丽•迟：肝转移是最高发的。近几年发现它的发病率越来越高，主要原因一是医生对这个疾病的认识提高了，并且相比以前更加重视它了；另一个原因就是现在的影像、腔镜技术以及体检都会提高这个疾病的确诊率。
神外前沿：诊断困难在于早期症状不明显？
依荷芭丽•迟：最主要的早期表现为腹泻，比较晚的时候还有一些表现出心慌。小肠的神经内分泌肿瘤会出现面部一过性的潮红，或者皮肤游走性的红斑。如果首诊医生对这个病比较了解的话，可能会建议去做肠镜。但病人出现症状后通常会去皮肤科、内分泌科、消化科、呼吸科等各个科都有，等确诊的时候就已经晚了。
神外前沿：神经内分泌肿瘤的治疗效果如何？
依荷芭丽•迟：这个病虽说很少见，但却很复杂，因为它发生在不同部位的预后都不一样。胰腺、胃、结肠的神经内分泌肿瘤的预后就比较差，而直肠的神经内分泌肿瘤一般发现的时候都是一个体积很小的肿瘤，在粘膜下层，可通过肠镜黏膜下切除，可以不用做大手术了。其早期切除后的五年生存率都可以达到97-98%，甚至无复发生存。
胃部神经内分泌肿瘤临床分4型，1型、2型预后还较好，但3型、4型预后就比较差，很容易转移复发。
如果是在肺部，典型肺癌早期切除预后很好，如果是非典型肺癌，比如大细胞神经内分泌癌或小细胞神经内分泌癌的预后就稍差了。
最新进展
神外前沿：神经内分泌肿瘤治疗上有什么特别需要注意的问题？
依荷芭丽•迟：神经内分泌肿瘤和别的病不一样，如果是早期，肯定还是手术为主，但是它分癌和瘤。如果是瘤的话，手术就不必像恶性肿瘤那样去做特别扩大切除的手术，可能一些局部的手术就可以根治。
对于晚期的患者，目前的研究证据也并不是很多，有一些患者，已经多发弥漫肝转移了，但是肿瘤处于静止期，随诊过程中发现肿瘤基本没有增大，症状也不明显，这类病人的话，我们就可以观望治疗，也就是说定期观察。因为这个肿瘤发展非常慢，身体就会对它有适应的过程，所以就不会产生特别严重症状。这类病人往往在影像学发现多发弥漫肝转移，但人的状态很好，像正常人一样。
所以我们对于睡眠期、静止期的肿瘤采取定期观察、定期随诊，肿瘤出现增大后再去治疗的策略。
神外前沿：神经内分泌肿瘤有哪些内科治疗手段？
依荷芭丽•迟：内科治疗包括几个手段，第一是长效的生长抑素肌肉注射，一个月打一针，非常简便，门诊就可以治疗，它主要是针对一些增殖指数特别低，发展非常缓慢，或者肿瘤负荷比较低的病人。
而对于肿瘤负荷比较大，肿瘤发展得比较快的病人，我们一般建议化疗，多数首选口服的化疗药，例如刚才提到的替莫唑胺+替吉奥或卡培他滨。
现在介于这两者之间的病人会建议靶向治疗，目前有两个靶向药物证实在神经内分泌肿瘤治疗有效，一个是舒尼替尼，舒尼替尼在国外只做了胰腺神经内分泌肿瘤的临床研究，结果显示可以显著地延长患者的无进展生存期。另外一个药叫依维莫司，关于依维莫司有两个研究，一个是胰腺的神经内分泌肿瘤，另外是在非胰腺的肺和胃肠的神经内分泌肿瘤，都获得了阳性的结果。这些都是我们目前内科治疗的主要的手段。
神外前沿：恶性程度是根据分化程度来决定？
依荷芭丽•迟：恶性程度从病理学上就可以定。病理学上有几个指标，第一个是从细胞的形态学是分化良好的还是分化差的。分化良好的进一步看10个高倍镜下的核分裂象和Ki-67指数，如果Ki-67≤2%，我们称之为G1，3%-20%的为G2，＞20%的为G3。而神经内分泌癌预后比较差。
关于颅内转移
神外前沿：这个疾病和PNET有什么关联吗？
依荷芭丽•迟：PNET（P大写）叫做原始神经外胚层肿瘤，是一种软组织肉瘤，是股骨或软组织的一种肉瘤，它和神经内分泌肿瘤是截然不同的两种疾病。pNET（p小写）是胰腺神经内分泌肿瘤。
神外前沿：颅内原发的神经内分泌肿瘤的治疗路径是什么？
依荷芭丽•迟：要看肿瘤的进展速度，如果进展快则选择化疗，同时全颅放疗或伽马刀治疗，或手术。一般都是手术之后我们才获得的病理。有些是病人在天坛医院或者其他医院发现的这个病，病人在网上查资料，才到我们医院来的。
神外前沿：颅内的神经内分泌肿瘤的预后是否有统计？
依荷芭丽•迟：预后和肿瘤的病理级别有十分密切的关系，但因为颅内原发的病例很罕见，我们也没有做过这方面的长期的随诊，所以目前没有统计。我们未来可以收集一些这样的病人，做一些观察。
依荷芭丽•迟 肿瘤学博士
国家癌症中心,中国医学科学院&北京协和医学院肿瘤医院 内科 主任医师
北京协和医学院 硕士生导师
1989年毕业于新疆医学院医疗系。1998年02月前往法国巴黎学习深造, 师从于历任欧洲肿瘤学会(ESMO)主席Jean Pierre Armand教授和法国国立癌症中心(FNCLCC)主席David Khayat教授,在巴黎Henri-Mondor医院、La Pitie-Salpetriere医院和Institute Gustave Roussy肿瘤医院工作。就读于巴黎第七大学和巴黎第十一大学医学院,获得肿瘤学博士学位。2002年回国后在中国医学科学院肿瘤医院内科工作至今。
主治:神经内分泌肿瘤、胃癌、结直肠癌、胃肠间质瘤、胰腺癌、肝胆肿瘤和、骨软组织肿瘤泌尿系统肿瘤的诊治。尤其擅长晚期神经内分泌肿瘤综合治疗。
任职:中国医疗保健国际促进会中国神经内分泌肿瘤协会(CNETS)副主任委员;中国抗癌协会胰腺专业委员会神经内分泌学组副组长; 中国医师协会胰腺专业委员会神经内分泌学组副组长;医促会中国结直肠癌肝转移治疗专业委员会委员;ASCO会员;CSCO会员;ESMO会员;ENETS会员;《慢性病与转化医学(英文)杂志》编委,《肝癌电子杂志》编委等。
研究:负责和参与肿瘤新药研发和相关研究,其中包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究30余项;发表国内国际期刊杂志文章近30篇。
成果:2016年一项“Phase II Study of Anlotinib in Treatment of Chinese Patients with Refractory Advanced Soft Tissue Sarcoma”研究结果在美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上作口头发言。2018年一项“Anlotinib for metastasis soft tissue sarcoma:A randomized,double-blind,placebo controlled and multi-centered clinical trial”研究第二次在美国临床肿瘤学会(ASCO)会议作口头报告。
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