协和神外| 胶质瘤老药新用再显生机 美国一项替莫唑胺联合美金刚 甲氟喹及二甲双胍的I-II期研究结果积极

协和神经肿瘤周刊

第3期 

发表日期&期刊：2018年10月，肿瘤类Q1分区的杂志Cancer（IF=6.537）发表了来自美国伊利诺斯大学脑肿瘤中心及美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的Stefania Maraka教授团队关于“老药新用”的一篇研究报道，即美金刚、甲氟喹和二甲双胍三种药物在抗胶质瘤方面的应用。

研究原文下载链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/cncr.31811

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编译者按

胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高的WHO IV级中枢神经系统肿瘤，目前仍以手术切除后联合放化疗为标准治疗方案。尽管胶质母细胞瘤的治疗和诊断有所改善，但这些患者的生存期仍不到2年。近年来，手术后的替莫唑胺（TMZ）辅助治疗和新出现的肿瘤电场治疗（TTF）已被认可为GBM的标准治疗方案，并已有研究证实这些方法可以延长患者的生存期。但其他治疗方法也需要进一步开发。

美金刚、甲氟喹和二甲双胍均是研发已久，且目前常用的药物，但既往并未应用在抗肿瘤治疗方案当中；而本研究针对TMZ联合美金刚、甲氟喹和二甲双胍对GBM的瘤作用进行了深入探索，并确定了这三种药物与TMZ联合使用时的最大耐受剂量和剂量限制毒性，这为此三种药物的进一步大规模临床试验奠定了坚实的基础，并可能在不久的将来给世界各地的GBM患者带来福音。同时该研究亦进一步对我们产生了启发，即我们是否可以在“老药新用”方面进行更加广泛的研究，扩大药物的适用范围，这一方向可能在不久的将来成为研究趋势之一。

该临床试验结果简报

背景情况及药物的选择：

在现有的非抗肿瘤类药物，发掘其潜在的抗肿瘤活性，是目前在肿瘤治疗方面开辟的又一新兴领域，许多能够成功透过血脑屏障的药物（例如抗精神症状药物、抗癫痫药物和治疗高血压类药物）都被用作肿瘤治疗方面的研究，而TMZ则常常作为协同使用的药物，出现在各项临床试验当中。

在前期临床研究中，人们发现包括美金刚在内的N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂能够通过对瘤周神经组织的保护抑制胶母细胞瘤及其他高级别胶质瘤细胞的增殖，从而发挥其抑制肿瘤进一步进展的作用。

抗疟疾类药物因其具有能够插入DNA双螺旋结构的能力及其亲溶酶体的性质，使其能够改变细胞的功能，进而使人们认识到了它抗肿瘤的潜能；一项随机、双盲、对照试验中证实了抗疟药物“氯奎”在与标准的放疗治疗和卡莫司汀辅助化疗联合应用时使GBM患者获得的生存获益。而甲氟喹不仅在胶质瘤细胞中有相似的活性，还能够具有相对更高的效价，故而纳入了本项研究。

二甲双胍作为降糖类药物，其抗肿瘤作用是在合并糖尿病的乳腺癌患者中首次被发现，并且目前已有临床研究表明，二甲双胍具有明确的抗胶质瘤作用，其可通过降低细胞周期蛋白D1的表达和诱导细胞凋亡来阻断细胞周期进程，从而达到抗肿瘤的作用；其他可能的抗癌机制包括下调血管内皮生长因子(VEGF)通路，激活5′腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)，抑制哺乳动物的MTOR信号通路。故而本研究亦纳入了该药物进行研究。

本I-II期研究的目的即为确定这些上述三种新型抗肿瘤药物与替莫唑胺(TMZ)联合使用时可使用到的最大耐受剂量(MTDS)。

方法：

本研究纳入了已完成放疗治疗的新诊断成人胶质母细胞瘤患者，并将其分为二联用药、三联用药及四联用药组，用药方案为TMZ联合美氟喹、美金刚胺和/或二甲双胍（具体研究过程如以下流程图所示），研究主要拟得出上述药物在与TMZ联合应用的过程中可用到的安全剂量范围。

结果：

最终的结果显示，在所有纳入的85名患者中， 81例患者可评估其剂量限制毒性作用。

在二联用药方案中，各药物的最大耐受剂量（MTDs）分别为美金刚20mg，每日2次，甲氟喹250mg，每周3次，二甲双胍850mg，每日2次。

在三联用药方案中，最大耐受剂量（MTDs）为美金刚10mg，每日2次，甲氟喹250mg，每周3次，二甲双胍850mg，每日2次。

在四联方案中，各药物的最大耐受剂量（MTDs）为美金刚10mg，每日2次，甲氟喹250mg，每周3次，二甲双胍500mg，每日2次。

剂量限制毒性作用（DLTs）包括眩晕（美金刚）和胃肠道反应（二甲双胍）。淋巴细胞减少为最常见的副反应（66%）。自研究开始起计算，纳入患者的中位生存期为21个月，2年生存率为43%。

结论：

最终研究得出结论，美金刚、甲氟喹和二甲双胍与替莫唑胺联合应用于新诊断胶母细胞瘤是可行且安全的。

编译作者

北京协和医院外科学专业三年级硕士研究生 王雅宁

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