协和神外| 专访杜克大学Desjardins:美国胶质瘤免疫治疗最新进展解读 DC疫苗和多肽疫苗等前景如何
协和神经肿瘤周刊
第1期
神外前沿讯，近日，第十二届北京协和医院神经外科微创及精准医学论坛在京举行（详见会议纪要），国际知名脑胶质瘤专家、杜克大学Preston Robert Tisch脑肿瘤中心Annick Desjardins教授受邀参会发表演讲，并接受了“神外前沿-协和神经肿瘤周刊”的专访。
杜克大学Preston Robert Tisch脑肿瘤中心是全球知名的脑肿瘤研究机构，在胶质瘤的发生机制及分子生物学特征、胶质瘤的免疫微环境、免疫治疗等领域有着深入的研究。
Desjardins教授是目前Preston Robert Tisch脑肿瘤中心临床研究方面的主要负责人，研究并开展了针对EGFRvIII的多肽疫苗Rindopepimut、重组脊髓灰质炎病毒等多项免疫治疗临床试验，在新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）等期刊上发表多篇文章。
众所周知，胶质瘤是常见的中枢神经系统恶性肿瘤。尽管手术治疗、放射治疗、化学治疗、靶向治疗在近年不断进展，但胶质瘤患者的预后仍然较差。
如何在胶质瘤的免疫治疗等领域获得实质性的突破，还有哪些科研和临床上的新发现，Desjardins教授在访谈中都予以了坦诚而深入的解答。
以下是访谈全文：
最新临床试验进展
神外前沿：您能否简要介绍您在杜克大学Preston Robert Tisch脑肿瘤中心研究中的主要方向以及最新进展？
Desjardins教授：我主要研究胶质瘤的免疫治疗。原发性脑胶质瘤通常被认为是一种“冷肿瘤”，肿瘤突变负荷较低，杀伤性免疫细胞浸润较少，免疫反应强度较低，对免疫治疗的响应有限。
因此我们的工作是激活免疫系统，使其成为“热肿瘤”。主要研究树突状细胞疫苗（DC疫苗）、重组脊髓灰质炎病毒、免疫毒素、多肽疫苗，并即将开展对EGFR突变的CAR-T疗法。
神外前沿：您能否分别介绍上述各个疗法，以及这些疗法目前的临床试验阶段？
Desjardins教授：树突状细胞疫苗主要用于原发性胶质瘤的患者，常在手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗手段之后使用。目前我们研究的DC疫苗处在II期和II期随机对照试验阶段，并已经观察到患者寿命的延长。
多肽疫苗Rindopepimut已完成III期临床试验，但未能显著延长新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存期。目前，多肽疫苗主要靶向具有IDH突变的较低级别胶质瘤（WHO II、III级），与德国临床试验NOA-16相似，但所使用的多肽种类不同。
目前，IDH多肽疫苗尚处于I期临床试验阶段。接种疫苗的患者切除肿瘤后，我们通过检测淋巴细胞聚集情况从而判断其效果。目前已经找到了人体适用的剂量范围，因此我们将更加关注药物使用剂量并很快开始II期临床试验。
此外，我们试图将两种疫苗与细胞周期检查点抑制剂结合使用。由于胶质瘤“冷肿瘤”的性质，单独使用PD-1抑制剂对原发性脑肿瘤效果有限，但是如果先通过免疫方法使其“变热”，再使用检查点抑制剂，可能会获得令人满意的疗效。
重组脊髓灰质炎病毒可杀死肿瘤细胞但不伤害正常神经元，可用作肿瘤复发时的治疗手段。经过治疗后，有一些复发患者的生存时间已经超过3年。
免疫毒素药物D2C7类似于ABT-414，通过靶向EGFR扩增或突变的抗体可附着于肿瘤细胞表面并释放免疫毒素，杀伤肿瘤细胞，目前主要用于治疗复发胶质瘤。
上述许多治疗手段（如重组脊髓灰质炎病毒、D2C7等）都是通过直接注射入肿瘤组织发挥作用的，避免了血脑屏障的阻碍及胶质瘤“冷肿瘤”的特性对治疗效果的影响。
重在联合治疗
神外前沿：从您目前的数据来看，哪种方法的疗效最好？
Desjardins教授：所有疗法的疗效都很好，但我认为更应该进行联合治疗。
现在FDA开展了很多关于复发胶质瘤的新药试验，但问题是绝大多数患者已经接受了手术、放疗、化疗等一系列的治疗，导致肿瘤基因突变增多，免疫系统减弱。
因此，如果我们要将免疫疗法和标准疗法联合使用，则应该尽早进行分子生物学特征的鉴定。最重要的是，免疫治疗应该在其他疗法削弱免疫系统之前开始。
另一种联合治疗方法是联合多种病毒，例如使用腺病毒和脊髓灰质炎病毒共同激活免疫系统。
神外前沿：有其他观点认为，肿瘤突变负荷更高，携带更多突变的肿瘤患者对于化疗、放疗等有更好的疗效，那么对于免疫治疗是否也如此？即突变较多、突变负荷高表达患者的免疫治疗是否疗效更好？
Desjardins教授：对于检查点阻滞剂等药物，肿瘤突变负荷较高的患者的确疗效更好。但与之相反，对于重组脊髓灰质炎病毒等免疫治疗方法，突变负荷低的患者反而疗效更好。
靶向治疗和化疗
神外前沿： 您认为靶向治疗是神经肿瘤学的未来发展方向吗？为什么靶向治疗在肺癌和乳腺癌中如此成功，但在脑肿瘤中作用有限？
Desjardins教授：我们已经测试了多种靶向治疗方法，但肿瘤可通过不同途径逃逸。免疫与靶向治疗相结合可能得到更好的效果，而单一靶向治疗的尝试应被停止。
靶向治疗主要问题是靶向药物如何到达肿瘤，并以适当的剂量递送。并非所有靶向药物都能穿过血脑屏障，即使靶向药物穿过血脑屏障，也可能发生糖基化改变，甚至立即被排出。此外，不同癌种中的基因突变方式不同，脑肿瘤和肺癌中的EGFR突变也不尽相同。
神外前沿：化疗的疗效如何？
Desjardins教授：化疗目前的问题是其产生的副作用和并发症，但如果我们以更合适的方式进行化疗，可能改善免疫治疗效果。在我们对EGFR多肽疫苗Rindopepimut的研究中，如果给予病人5天替莫唑胺辅助治疗，则在第21天时可观察到病人免疫系统功能减弱，且Tregs被消除。若此时给予疫苗，可见CD4和CD8的最佳免疫应答。但若长时间进行化疗，病人体内所有免疫细胞都被消除后（包括Tregs，CD4和CD8），免疫疗法的功效将会丧失。因此，我认为以合适的方式进行短期化疗可能更有助于免疫疗法发挥作用。
神外前沿：在复发脑肿瘤中常用阿瓦斯汀（Avastin，又称贝伐单抗[Bevacizumab]），但对于其效果众说纷纭，你对Avastin有什么看法？
Desjardins教授：我认为 Avastin是胶质母细胞瘤诊疗中非常重要的药物。尽管没有证据显示Avastin提高患者生存率，但我认为它提升了患者的生活质量。对于颅内压增加且表现出一系列症状的患者，使用Avastin可以减少类固醇的应用。如果我们为缓解其他药物导致的脑水肿而正确使用Avastin，实际上可以延长一段患者存活时间。对于使用Avastin的时机，无论早期（诊断时）还是晚期（出现脑水肿时），对患者症状和生存的改善都相同。
免疫治疗禁忌症
神外前沿：哪些胶质瘤患者不适合免疫治疗，各个治疗手段如何选择？
Desjardins教授：当患者经手术完全切除肿瘤后，我们会将他纳入树突状细胞或多肽疫苗的临床研究。放疗前我们收集患者的树突状细胞并培养疫苗。患者将在使用5天替莫唑胺辅助治疗后，于21天时接受疫苗治疗。
对于已开始术后放化疗的患者，当其肿瘤复发且无过多水肿或其他症状时，也将被纳入免疫治疗试验。
对于肿瘤进展迅速且伴有严重的水肿和其他症状的患者而言，进行免疫治疗非常危险。免疫疗法会诱发更多炎症反应，导致大脑肿胀，且激活免疫系统通常需要一到两个月的时间。因此，若肿瘤体积很大且生长迅速，患者可能无法从免疫疗法中获益。
新发现 新选择
神外前沿：除了免疫疗法和Avastin外，我们还有其他选择吗？
Desjardins教授: ABT-414是针对EGFR扩增或EGFR突变的抗体偶联药物之一，与替莫唑胺联合使用有增益。我们也在测试另一种名为sym-004的EGFR单克隆抗体，该抗体触发EGFR相关受体的不可逆内化。
还有一种名为Marizomib的蛋白酶体抑制剂，可穿过血脑屏障，并通过静脉注射进行治疗。我们在杜克大学已开始相关研究，现在正在与EORTC进行多中心III期临床试验。其他研究也包括口服VEGF抑制剂的应用。
神外前沿：您在临床试验方面有什么建议呢？
Desjardins教授:目前大多数原发性脑肿瘤III期临床试验均为阴性。一个主要问题是部分研究人员对脑肿瘤存在恐惧，一旦患者出现癫痫或头痛就结束临床试验并更换治疗方案。
头痛、癫痫等是脑肿瘤治疗中常见的伴随症状，我们需要减少对脑肿瘤的恐慌，推动试验进程，并拥有一个不轻言放弃、积极思考调整治疗方案的团队。所以，我的建议是由一个好的团队讨论调整治疗方案、教育临床医生和团队成员、用心照顾病人并收集高质量数据。
鸣谢：本次采访的翻译和编写工作，由陈雯琳、阳天睿、孔梓任等北京协和医学院博士生集体完成
Annick Desjardins教授，美国杜克大学Tisch脑肿瘤中心临床研究方面主要负责人，在加拿大魁北克省谢布鲁克大学完成了其成人神经病学实习学习阶段，并在杜克大学的脑肿瘤中心进行了为期两年的神经肿瘤学研究，随后于2005年7月加入了杜克大学的脑肿瘤中心，成为其中一员。Desjardins教授是加拿大皇家内科医师学会成人神经病学方向的专业研究者，并已获得在肿瘤学亚专业的专业认证；其当前的主要工作重心是病人的护理和临床研究相关内容。临床研究重点是：为患有原发性脑肿瘤的成年患者提供创新和积极的治疗方案，包括转基因脊髓灰质炎病毒和EGFR介导的假单胞菌免疫毒素结合物。
王裕 副教授、医学博士、留美博士后，北京协和医院神经外科副主任医师。专注于中枢神经恶性肿瘤和脑转移瘤的诊断和以手术为基础的综合治疗。 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年委员、分子诊疗专业委员会委员，中国胶质瘤协作组成员。
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