专访泛生子首席科学家阎海：分子病理给脑胶质瘤治疗带来哪些帮助（上）

脑瘤前沿讯，脑胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤之一，患者生存时间有限、术后复发风险高、用药和治疗手段选择有限，因此脑胶质瘤就像挥之不去的梦魇，令患者及其家庭感到焦虑甚至绝望。

可喜的是，随着癌症基因组学在脑部肿瘤临床分子诊断和治疗的应用，尤其是美国杜克大学阎海教授里程碑式的发现了IDH1，IDH2和TERT等一系列重要基因突变以来，脑胶质瘤的精确诊疗出现了一线曙光。基于基因测序技术的分子病理诊断，不但可以更为精准的对脑肿瘤进行分型，而且还为选择有效的靶向药物和免疫治疗，带来潜在的机会。

近期，脑瘤前沿微信在第九届北京协和医院微创论坛举办期间，专访了参加此次论坛并发布主题学术报告的美国杜克大学医学中心病理学终身教授、神经肿瘤讲席教授阎海先生。

阎海教授对于世界范围内的脑肿瘤临床研究作出了重大贡献，是癌症基因组学研究的先行者之一，他及其团队的多项临床重大发现和发明已经在全世界应用于癌症的新型诊断和治疗方法。其最受人瞩目的科学贡献是在脑胶质瘤中发现 IDH1 和 IDH2 基因突变，以及 TERT 启动子突变在多个癌种中的重要作用。20多年来在国际性专业期刊上发表了 90 多篇高水平学术论文，期刊包括著名的科学Science，自然Nature，新英格兰医学期刊New England Journal of Medicine，自然遗传学Nature Genetics等等，在美国荣获多项学术大奖，并在国际学术会议作出重要演讲。

值得一提的是，阎海教授同时还是北京泛生子基因科技有限公司联合创始人兼首席科学家，致力于科研成果的临床转化，一直活跃在肿瘤精准医疗的最前沿。

以下是脑瘤前沿微信与阎海教授的对话实录（上）：

脑瘤前沿：基因组学在肿瘤精准治疗中能够发挥什么作用？

阎海：基因的发现改变了我们很多对生命的认识，如果我们把人体看做一栋大楼，那么他的蓝图就在基因组里面。我们每个人有23对染色体，每对染色体如果看成一条线的话，那么每个段落都有它的编码，这个编码就是基因，比如什么时候细胞分裂，什么时候细胞凋亡，这些都有规律并通过基因表达起作用，包括我们每个人长的都不一样，都是由我们的基因决定的。基因是我们生命中最重要的蓝图，相当于人体的功能软件。

现在一谈到癌症治疗就会谈到特殊的基因变化、谈到靶向、谈到分子病理，以及未来的一些个体化治疗，都与基因有关。其实什么是癌症，就一句话，癌症是基因病。在一个正常细胞变成癌细胞的过程中，需要出现几个重要的基因突变，导致了正常细胞的分化、增长等等的异常，这个根源就是由于基因的变化。

肿瘤的类型非常多，比如说脑部肿瘤，一般有上百个类型，单就脑胶质瘤本身，也有很多不同的亚型，因为每个人的肿瘤都是不一样的，所以现在讲个体化治疗，要发现每个人肿瘤不一样的地方是什么。其实就是每个人的基因变化的不一样，导致了肿瘤后来发生发展和病理学、药物反应，病人的预后全都不一样。

比如携带ALK融合蛋白的患者只占总肺癌人数的5%，如果来了一百个病人都给同一种制剂是不对的，因为95%的人是没有反应的，而且用药也很贵，因而必须要把这个筛查出来。再比如EGFR，也只在某些病人上有突变。如果说拿到一个普世的药，给所以癌症病人用，我觉得目前看还是不行的。但目前用一两个靶向药也是远远不够的，因为会有耐药和复发问题，现在要复合用药。但是最终还有复发风险，现在大家在关注下一步的免疫治疗，目前免疫治疗有很多好的方案，但是免疫治疗要能够达到最好的治疗效果，还是应该要把肿瘤中特殊的基因变化特殊的肿瘤抗原解释出来。

因为了有了基因组学，比如大家喜爱的二代测序，将来可能还有更为先进的测序手段，我们就可以用高通量的、快速而价格低廉的手段给每个肿瘤患者的基因做出全面的破译，发现“黑箱子”里的基因突变到底是什么。现在的基因组学研究，已经成为了癌症治疗中最重要和有力的手段，可以揭示每一个人疾病的特殊性，给病人做最有效明确的治疗选择。

脑瘤前沿：有人质疑，基因测序的普遍性和特殊性问题，是否每个人都适合？

阎海：如果说我们现在能有一个普遍适用所有人的治疗方案当然是最好的，个体化的治疗是要量体裁衣费工费时。比如，一个老中医一天可能就看20个病人，达到个性化治疗要去望闻问切，时间很长，才能开出针对每个人的药方来。这样看来，个体化要每个人都弄一套，是比较难的，但未来的精确化，其实是可以标准化的。比如病人来了之后，用一个标准化的基因检测方法，能够发现有哪些特殊基因变化，来帮助治疗。

西方的医学进展之后把很多的事情标准化了，比如说经常做的血常规、尿常规等检查，可以发现一些变化，是批量的，高通量的，一天是可以检查几百上千人的。标准化会是精准治疗大规模应用的前提。

最终目的还是用一个标准化、高通量的方法，快速的把每个肿瘤病人所有的基因图谱都绘制出来，以便寻找一个最佳的治疗方案。这个很难，虽然现在还达不到快速准确，但以后会的。当积攒了一定数据之后，可以预期大部分的病人能够用上最适合的药物。精准医疗的未来，一定建立在药物的发现、治疗手段的发现和肿瘤特殊基因的发现，发现三者之间的规律。

脑瘤前沿：分子病理的基因检测与传统的病理检查有什么不同？

阎海：传统的肿瘤诊断，都是医生做影像学判断，然后病理科通过细胞形态学进行判断，不可避免的带有主观判断因素，分子病理则为我们的临床医生提供了一个客观的标准，如果有基因的变化，比如IDH1的变化，那么患者的预后就要比没有的要好。有了大数据统计之后，大部分病人都会落在这个区间里面，因此可以作为很好的肿瘤预后判断分子标志物。

脑瘤前沿：分子病理对胶质瘤治疗有什么帮助吗？

阎海：首先可以明确诊断到底是那个亚型， 其次判断预后。举例来说吧，分子病理检测之后发现IV级脑瘤患者有IDH1的突变，那就可能比没有的患者生存期长两到三年，在这三年中，基于IDH突变的治疗手段可能会出现。另外，分子标志物可以更客观的反应疾病进程，不一定到生与死的时候才判断，治疗过程中就看到其对药物的反应。

脑瘤前沿：您在低级别胶质瘤中发现有突变的异柠檬酸脱氢酶1和2基因(IDH1/2)，这IDH1/2 基因突变的发现和研究背景是什么？您后来发现的TERT启动子突变一样吗？

阎海：IDH1/2这两个基因突变的发现，是基因组学技术发展到一定阶段的必然。我们最新掌握的癌症基因组学技术，在临床应用上有很多挑战性。因为肿瘤本身的异质性，还有肿瘤基因组学分析方法，很多东西还都没有一个金标准的。我曾师从美国约翰霍普金斯大学的Bert Vogelstein教授, 最早掌握和利用基因组学技术在临床转化应用的一个实验室，一个新的技术发现，一定会导致对疾病更深入的认识。 利用这一技术，我的实验室和Bert教授的实验室，第一个攻破的就是恶性的胶质瘤，发现IDH／2 和TERT基因的突变，这是一个自然而然的过程。

IDH1/2基因突变从发现到现在已经将近6年时间，发现TERT启动子基因突变在肿瘤中的作用也已经有两年多时间，这两个分子标志物已经被成百上千个临床案例验证，是目前临床胶质瘤分子诊断最重要的两个指标，判断病人预后生存期和相应治疗方案。为精确诊断治疗提供强力的理论基础和技术支持。

脑瘤前沿：针对这两个基因的靶向治疗方法，目前处于研制还是生产阶段？

阎海：针对于这两个靶向药物的研制在进行之中，目前处于临床实验阶段。我们期望这些新的药能够改变未来的治疗方法。

脑瘤前沿： IDH1/2基因突变和TERT启动子点突变，它给胶质瘤提供一个目前最大的好处，就是做了一个很好的预期。但是发现它之后，我们现在也没有手段来改变它？

阎海：科研成果的临床转化是一个过程，当一个新的肿瘤标志物发现之后，诊断和治疗方案可能完全改变了。一方面，通过分子病理诊断是对传统病理的有力补充，医生需要知道患者的肿瘤情况才能设计治疗方案，这个方案是包含手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等等；另一方面，药物开发需要明确的分子靶点，即使没有明确的手段来改变现状，但大量药物临床试验已经开始或者即将开始进行，这对癌症患者来说是最大的福音。

脑瘤前沿：即使是我们还没有等到治疗的药，只是在分型上，对我们现在选择治疗手段是有帮助？

阎海：已经完全改变了。比如过度治疗和治疗不足的情况明显改善，是否使用放疗、化疗，剂量是多少，这些问题都得到了比较明确的指导。

脑瘤前沿：而且对预后是有帮助的？

阎海：这点毋庸置疑，选择不同的治疗方案对患者预后情况有极大影响。

脑瘤前沿：少枝和星形，还有混合型，现在能更清晰地分辨出来了吗？

阎海：以前医生有一个困惑，有些时候分不清少枝、星形或混合型的，现在通过这个已经完全分开了。什么意思呢？以前判断模糊的可能叫混合型，来上十个人都叫混合，现在你只要检测IDH和TERT，但其中你可以清晰看见有两个亚型，一群人的生存期是十年，一群人的生存期是两年，是完全不同两个亚型。以前是判断不出来的，现在特别清楚地搞清，这两个亚型完全不一样。

脑瘤前沿：我们梳理一下，现在两个肿瘤分子标志物，对于患者的帮助，就是对于现有治疗的放疗、化疗就可以选择，未来更大的期待，如果有新的药出来，那可能就有革命性的改变？

阎海：是，本身它就已经是一个革命性的改变了，我告诉你为什么？当一个人得了肿瘤以后，第一句话问你是什么？

脑瘤前沿：能活多久？

阎海：是的。当你知道有TERT的变化，而没有IDH的变化，这类胶母病人一般生存时间是一年；有IDH的变化，没有TERT的变化的胶母病人生存时间是3年；当你知道又有IDH的变化，又有TERT的变化，这个病人可能有6-10年生存期。知道这个事情后，病人和家庭就可以对自己整个未来的生活做出更合理的安排。

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