RIST——胶质母细胞瘤药物治疗新策略

【Ref: Nonnenmacher L, et al. Int J Cancer. 2015 Feb 15;136(4):E173-87. doi: 10.1002/ijc.29138. Epub 2014 Sep 1. 】

对于胶质母细胞瘤患者来说，现在依然没有有效的治疗方法，他们的平均存活时间在12个月左右，即使实施所谓的手术辅助放疗和替莫唑胺的新标准治疗，患者的平均存活时间也只能在此基础上提高约4个月。联合使用不同的抗肿瘤药，并寻找最优的药物组合和最好的给药方案可能为胶质母细胞瘤患者提供更多的治疗方法。为此，德国乌尔姆大学医学中心小儿及青少年医学科的Lisa Nonnenmacher医生等研究RIST（雷帕霉素、伊尼替康、舒尼替尼、替莫唑胺）和aRIST（GDC-0941、伊尼替康、舒尼替尼、替莫唑胺）的联合使用对胶质母细胞瘤患者的疗效。结果发表在2015年2月《International Journal of Cancer》上。

研究发现两种组合对胶质母细胞瘤U87-MG细胞以及患者原代胶质母细胞瘤细胞都有生长抑制作用。与单独应用这些药物相比，联合用药明显降低细胞的增殖数量及活性；而且aRIST组合的作用强于RIST组合(图1)。两种组合通过下调抗凋亡蛋白XIAP和 BCL-2的表达水平，上调促凋亡蛋白p53 和 BAX的表达水平而诱发肿瘤细胞凋亡。

图1. 联合治疗对体外U87-MG细胞的作用。I/T表示单独应用替莫唑胺。a.表示药物作用120小时后的细胞存活数； b.表示药物作用120小时后流式检测的细胞坏死数； c.表示药物作用两小时后，正常培养10天的细胞克隆数。

RIST组合对裸鼠原位胶质母细胞瘤模型的治疗有效。通过抑制肿瘤增殖和促进肿瘤凋亡而显著延长小鼠存活时间，大幅度缩减肿瘤负荷(图2)。让人意外的是，在体内实验中，aRIST组合与对照组相比只稍微延长了一点动物存活时间。aRIST组合可使肿瘤微血管密度减少，致使化疗药物在肿瘤中分布不足；此外，体内与体外分子作用机制的差别，可能使体内应用RIST组合与体外应用aRIST组合，在抑制其上级磷酸化AKT通路的促凋亡方式上具有相同的作用。这两种组合内的各种药物均应用低剂量，通过对部分组织的切片观察，没有发现明显的副作用。

图2. 联合治疗对TiC35细胞裸鼠原位移植瘤的作用。a.治疗方案；b.治疗后检测各组蛋白表达；c.各组的生存时间；d.免疫组化检测Ki67细胞增殖结果；e.TUNEL凋亡检测结果；f.免疫组化检测P21细胞增殖结果。

RIST组合应用于临床胶质瘤患者的试验结果显示，患者获得良好的治疗效果(图3)。

图3. 临床病例。患者，女，12岁，右侧基底节区胶质母细胞瘤。d.治疗方案；e.患者入院时与治疗60个月后的MRI对比。

该研究的实验和临床应用结果显示，RIST组合治疗胶质母细胞瘤，可以获得抗肿瘤活性的显著效果，同时减少化疗药物的使用剂量，大幅度降低药物毒副作用，为胶质瘤和其他肿瘤的治疗提供新方法。

（天津市环湖医院青青子衿编译，复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校，复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）

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