个体化免疫疗法治疗复发胶质母细胞瘤

【Ref: Schijns VE, et al. Vaccine. 2015 May 28;33(23):2690-6. doi:10.1016/j.vaccine.2015.03.095. Epub 2015 Apr 10.】

主动免疫疗法为通过肿瘤抗原刺激患者自身免疫系统产生特异性免疫应答从而杀伤肿瘤细胞。在多种恶性实体肿瘤如胰腺癌中，主动免疫疗法已获得显著疗效。有研究表明，在胶质母细胞瘤（GBM）内和周围脑实质中存在CD8阳性T细胞。由于GBM可能减少MHC表达和抗原递呈，以及后续化疗的影响导致免疫逃逸，从而机体无法通过免疫系统杀伤GBM肿瘤细胞。荷兰、比利时以及美国的科学家将手术获得的肿瘤细胞制成疫苗，并使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）加强树突状细胞递呈抗原的能力，可以显著地提高免疫疗法在复发GBM中的治疗效果，临床结果发表在2015年5月的《Vaccine》杂志上。

作者提出的免疫治疗方案称为Gliovac疗法（glioma vaccine）。手术获得无菌的GBM肿瘤组织，经排除血液传播疾病后立即送入实验室。先机械分离细胞，然后使用厄尔平衡盐缓冲液（EBSS）洗涤，接着细胞计数，并使用DNFB处理,以增加抗原性。将这些细胞等分成两份后，一份细胞冻存于蔗糖中，另一份则使用渗透压冲击方法裂解。以上两份再经过25Gy伽马射线照射破坏DNA，使其不再具有增殖活性。经过以上处理后，所有疫苗保存在－80℃环境中。

患者术后第十天开始接受第一个Gliovac疗程，先口服3天小剂量环磷酰胺以减少抑制性免疫细胞，然后分5次进行疫苗（细胞+裂解物）和GM-CSF皮下注射，其中2次注射患者自体同源疫苗，另3次分别使用来源于其他3例GBM患者的同种异源疫苗。每28天为1疗程，共进行6个疗程治疗（图1）。

图1. Gliovac疗法的第1和第2疗程的时间表，后面4个疗程与第2疗程类似。

临床试验前的动物实验提示，采用Gliovac方案（环磷酰胺+疫苗+GM-CSF）比单用疫苗、或单用环磷酰胺、或环磷酰胺+GM-CSF、或环磷酰胺+疫苗等方案相比可以显著减少大鼠模型（CNS-1 Lewis）的肿瘤体积。在动物实验的基础上，荷兰、比利时和美国于2012年至2014年间开展临床研究，纳入9例经过手术+TMZ同步放化疗和部分接受过贝伐单抗等标准治疗的复发GBM患者，其中5例女性，4例男性；年龄27岁～63岁； KPS平均80分。如果不进一步治疗，9例患者的预期生存时间在1个月至4.5个月之间，因此患者均愿意接受再次手术和术后免疫治疗。临床研究以严重不良反应作为主要终点，以中位总生存期和影像学表现作为次要终点。

免疫治疗后随访发现，所有患者的不良反应短暂且轻微，2例头痛，4例注射部位出现红斑。局部的皮肤反应是一种机体免疫的应答表现，与疗效之间不存在明显关系。

使用RANO标准评价肿瘤治疗后的影像学表现，发现多数患者的残留肿瘤显著消退（图2）。与以前文献发表的复发胶质瘤生存期相比，Gliovac疗法显著延长患者总生存期，40周比10周（图3）。

图2. 1例复发GBM伴脑内多处转移患者（治疗前，左图）；在经过一个疗程免疫治疗后多发病灶明显消退（右图）。

图3. Gliovac疗法与历史文献报道的复发GBM的生存曲线比较，前者总生存期显著延长。

以上结果显示，Gliovac疗法的安全性和效果都是令人瞩目的，目前美国FDA已经批准开展Ⅱ期临床研究，注册号为NCT1903330。

（复旦大学附属华山医院小卡西乌斯编译，复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校，《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）

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