纤溶药物uPA与tPA治疗ICH的疗效比较
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【Ref: Tan Q, et al. J Neurosurg. 2016 Apr 22: 1-10. [Epub ahead of print]】
自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，ICH）是一类危害性很大的脑卒中，在临床上开展的立体定向下血肿吸除术结合血肿腔内纤溶治疗ICH，具有创伤小、疗效好的优点；组织纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，tPA）作为ICH纤溶药物已有多年，但有继发水肿和炎症反应以及损伤神经组织的风险。近年来，一类较为古老的药物--尿激酶纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）再次受到关注，但对这两种药物的疗效还没有对比研究。中国重庆第三军医大学西南医院神经外科的Qiang Tan等在大鼠ICH模型中比较tPA与uPA的治疗效果，文章发表在2016年4月的《J Neurosurg》在线上。
SD大鼠麻醉后，通过立体定向仪向右侧尾状核注射100ul自体动脉血，制作ICH模型。接着，将ICH大鼠随机分为三组，向血肿内分别注射2ul生理盐水、2ul tPA或2ul uPA；封闭骨孔，皮肤缝合后观察3天。行MRI扫描评估血肿大小和周围脑组织水肿情况，行为学测试观察神经功能变化。大鼠处死后，取脑称重计算脑组织含水量；Evans蓝染色评估血脑屏障受损情况；提取RNA和测定蛋白MMPs、血脑屏障连接蛋白ZO-1和NF-κB等指标。
研究结果如下：
①血肿大小和脑水肿程度：MRI扫描可见，无论uPA还是tPA均显著减少血肿量和水肿程度，但是uPA在减轻血肿周围水肿方面更加有效（7.42±3.31比12.15±4.64mm3，p<0.05） ；同时，uPA显著减少同侧脑组织含水量（79.84±0.41比80.89±0.68mm3，p<0.05） ，而tPA则无法达到如此显著的效果（图1）。
②对血脑屏障保护和神经功能恢复的作用：与tPA相比，uPA可显著减少Evans蓝的渗出（69.34±22.62比87.31±26.78mm3，p<0.05 ），显示对血脑屏障保护作用更强（图2）；无论uPA还是tPA与生理盐水比较，表现出神经功能得到一定程度改善的效果，而uPA组疗效更佳显著。
③MMPs和血脑屏障连接蛋白表达：仅有uPA比生理盐水显著地抑制MMP-2 mRNA的表达（p<0.05），tPA组的MMP-9表达明显高于uPA组（1.03±0.23比0.87±0.05，p<0.05）；western blot分析显示类似的蛋白表达情况。uPA与tPA均有效地阻止血脑屏障连接蛋白ZO-1和claudin-5的降解，但uPA的效果更加显著（p<0.05）。
④NF-κB信号通路激活状态：tPA作用下，p-p65的表达上调显著地高于uPA的作用（0.5474±0.1592比0.3158±0.1054，p<0.01 ），提示tPA会激化血肿周围脑组织炎症反应。
图1. tPA与uPA在ICH中减少血肿量和脑水肿的作用对比。A. ICH大鼠在tPA与uPA处理后的MRI-T2相上的信号差异对比；星号为ICH，箭头所示为血肿周边脑水肿；B. 脑水肿体积对比；C. 血肿体积对比；D. 同侧脑组织水分含量对比。
图2. uPA与tPA对血脑屏障保护作用对比。A. 共聚焦显微镜显示同侧脑组织血管周围Evans蓝渗出情况对比；星号代表ICH，虚线代表放大观察的区域；B. 血管周围Evans蓝渗出量对比。
综上所述，该研究在大鼠ICH模型上进行uPA与tPA治疗的疗效对比，两者在减少血肿量上有类似的作用，但uPA能更加有效地消除血肿周围脑水肿，保护血脑屏障和改善神经症状。因此，在未来临床实践中，uPA可能有更加广泛的应用前景。
（浙江大学附属第二医院王勇杰编译，德国科隆大学医学院郑锋博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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